이 합성단백질은 HIV감염에서 중요한 단계 중 하나인 바이러스가 표적에 진입하는 것을 막아준다. HIV가 표적세포의 세포막과 융합할 수 없게되면 감염은 발생하지 않는다.
연구팀은 『이 새로운 단백질은 약제내성 HIV감염환자나 항바이러스요법의 부작용으로 고민하는 환자의 치료에 이용할 수 있을 것』으로 기대하고 있다.
경구HIV저해물질 개발에 길 터
HIV가 면역계 중에서도 주로 표적으로 하는 T세포에 부착될 때 스프링하중메커니즘을 이용하는 것은 이전의 연구에서 나타난 바 있다. 이번에 이 연구를 기초로 5-Helix라 불리는 HIV저해단백질이 개발되기 시작했다.
T세포에 부착할 때 HIV는 우선 gp102라 불리는 단백질을 이용하여 T세포표면의 CD4수용체를 인식한다. gp120이 CD4를 인식하면 gp41이라는 HIV부착단백질이 T세포막에 작살 모양의 구성요소를 넣는다. 이어 gp41의 스프링메커니즘이 작동해 닫히고 이른바 ‘헤어핀 3량체’(3중 나선상 U자형단백구조에서 이름붙음)를 형성하여 갈고리처럼 T세포에 바이러스를 끌어당긴다. 이렇게 하여 바이러스는 자신의 막을 T세포막과 융합시킬 수 있다.
연구팀과 HHMI의 Stephen C. Harrison씨, 하버드대학 Don Wiley씨는 이전의 연구에서 gp41의 구조를 해명했다.
연구팀은 저해분자 모양의 표적이 될 수 있는 단백질분자 속의 깊은 포켓에 주목하여 작년 이 포켓하고만 결합하는 D펩티드HIV감염저해물질을 특정하는데 성공했다.
연구팀에 따르면, 이번 연구에 의해 「생물학적 이용이 가능해진 경구HIV제 진입물질」개발의 가능성에 길이 열렸다고 한다.
또 Harrison씨와 HHMI의 Stuart L. Schreiber씨는 이 포켓에 적합한 화합물 라이브러리를 작성. 이들 화합물을 길이가 좀더 긴 펩티드와 결합시키면 gp41의 작용을 저해할 수 있다고 한다.
또 gp41저해물질에 관한 다른 연구에서도 표적세포에 가장 가까운 gp41의 이음새(N말단)와 결합하는 합성펩티드를 작성할 수 있는 것으로 증명됐다.
실제로 이러한 펩티드가 HIV를 강력하게 저해한다는 사실이 확인됐으며 이 중 하나를 현재 임상시험 중이다.
5-Helix가 gp41작용 억제
연구팀은 바이러스에 가장 가까운 말단, 즉 gp41의 C말단에 결합하는 단백물질도 헤어핀 3량체의 폐쇄를 방해하여 HIV감염을 강력히 저해시킬 수 있는 물질이 될 수 있다는 가설도 검증했다.
구체적으로는 C말단영역에 결합하도록 설계된 작은 단백질 5-Helix를 합성하여, 이것이 배양세포속에서 gp41을 방해하는지 여부를 관찰했다.
연구팀은 『5-Helix를 C말단영역과 결합시켜도 실제로 바이러스의 침입을 저지할 수 있는지 여부는 전혀 알 수 없었다. 그러나 시험 후 실제로 바이러스의 저해뿐만 아니라 효과가 뛰어난 것으로 판명됐다』고 말하고 『또 5-Helix는 광범위한 HIV단리주(單離株)를 저해하는 능력을 갖고 있다는 사실도 밝혀졌다』고 보고 있다.
연구팀은 많은 HIV변이주에 대해 gp41의 C말단영역의 구조를 분석하여이 영역에는 약간의 차이가 있지만, 5-Helix와 상호작용하는 C말단 나선의 ‘얼굴’ 부분은 바이러스 주가 달라도 공통하는 부분이 많다는 사실을 밝혀냈다.
연구팀은 『5-Helix분자는 안정돼 있어 체내 효소에 의한 분해에도 저항할 가능성이 높다』고 지적. 『이같은 사실에서 볼 때 5-Helix는 주사용 항HIV제의 유력한 후보』라고 말한다. 『이 분자에는 변화를 줄 수 있는데 예를들어 gp41저해능을 온존시키면서 사이즈를 크게하여 신에서 배출되는 양을 줄이거나 이 분자에 당질을 결합시켜 면역계로부터 보호할 수 있다』고 보고 있다.
바이러스량 감소 판정까지는 시간 필요
5-Helix 및 그 유사분자는 다른 약제에 의한 부작용으로 고생하는 HIV환자 또는 변이하여 약제내성을 획득한 HIV를 가진 환자에 대한 셀베이지(salvage)치료법으로서 효과적일 것으로 기대된다. 또한 5-Helix의 안정성 및 유효성이 치료를 급속하게 발전시킬 것으로 예상된다.
연구팀은 『우수한 HIV감염 모델인 원숭이를 대상으로 실험하여 5-Helix 또는 그 유도체가 혈류 중의 바이러스량을 감소시킬 수 있는지 여부를 판정하기까지는 넘어야할 단계가 남아 있다』고 설명한다.
이외에 임상적으로 중요한 바이러스도 감염시에 동일한 헤어핀 3량체를 이용한 어프로치는 이들 바이러스에 대해서도 효과적일지도 모른다. 그는 『우리의 연구나 Don Willey씨의 연구에서 인플루엔자 바이러스와 에볼라바이러스도 마찬가지의 메커니즘를 이용하고 있는 것으로 나타났다. 또 최근 우리는 사람RS바이러스도 헤어핀 3량체를 이용하고 있다는 사실을 입증했다. 이들 바이러스는 모두 사람의 건강에 대한 중대한 위협이 되기때문에 HIV를 저해하기위한 우리의 어프로치가 이러한 바이러스에도 효과적일 것으로 기대하고 있다』고 설명한다.