70mmHg까지 허용 vs 80mmHg이하는 주의해야
고혈압은 어디까지 낮추는 것이 적당한가에 대한 논란은 약 25년 전부터 시작되었으며, 이번 추계학회에서도 어김없이 이에 대한 논란이 있었다.
동반질환으로 혈압 낮아져
Multiple Risk Factor Intervention Trial따르면 36만여명을 대상으로 조사한 결과 총 사망률이 높을 때에 높고, 혈압이 낮아짐에 따라 감소하다가 아주 낮아지면 다시 증가하는 전형적인 J-곡선 형태를 나타낸다.
그러나 심혈관계질환에 의한 사망률은 이런 현상을 보이지 않는다.[그림]
중앙의대 내과학교실 김치정 교수는 “확장기 혈압이 낮을 때에 사망률이 증가하는 것은 낮은 혈압 때문에 심혈관계질환에 의한 사망이 증가하는 것이 아니며 다른 동반질환 때문에 혈압이 낮아지고 이 질환에 의한 사망률이 증가하기 때문”ꡓ이라고 설명했다.
즉 “낮은 혈압이 사망률을 높이는 것이 아니라 경색의 크기가 크고, 좌심실 기능이 떨어져 있는 고위험 환자에서 혈압이 낮기 때문”이라는 것이다.
비흡연시 혈압줄이면 심혈관계질환 감소
The BBB연구는 고혈압으로 치료중인 환자를 장기 혈압이 90～100mmHg인 2,127명의 환자를 계속 혈압을 유지한 군과 80mmHg까지 떨어뜨린 환자 2군으로 나누었다.
이 두 군을 4년간 추적한 결과 확장기 혈압이 6～7mmHg차이가 있었지만 뇌졸중이나 심근경색의 빈도는 차이가 없었다.
부작용의 빈도나 심한 정도에도 차이가 없었다.
HOT 연구의 subgroup 분석에서는 흡연을 하지 않는 경우에는 목표 확장기 혈압이 80mmHg나 85mmHg인 군에서 90mmHg인 군해 비해 경계역이나 심근경색, 주요 심혈관계질환이 16～25% 낮았다.
또한 뇌졸중이나 사망률도 통계적 유의성은 없으나 10～11% 낮은 것으로 보고되었다. 반대로 흡연자에서는 목표 혈압이 낮은 군에서 심근경색을 제외한 사건이나 사망률이 대폭 증가했다.
치료지침보다 낮추는 것이 효과적
대표적 논문인 Systolic Hyper-tension in the Elderly Program (SHEP)은 60세 이상이면서 수축기 혈압이 160～219mmHg이고, 확장기 혈압이 90mmHg미만인 4,736명의 환자를 대상으로 4.5년간 추적조사했다.
조사결과 평균혈압은 170/77 mmHg였고, 이뇨제와 베타차단제를 투여한 군은 대조군에 비해 수축기 혈압이 12mmHg(155 vs 143 mmHg), 확장기 혈압이 4mmHg(82 vs 78mmHg)낮았다.
투약은 뇌졸중은 36%, 관상동맥질환이나 이에 의한 사망률은 37%, 주요심혈관계 사건을 32% 감소시켰다.
결국 수축기 고혈압에서는 확장기 혈압이 치료지침의 기준치인 90mmHg보다 훨씬 낮더라도 해롭지 않다는 것을 보여주었다.
심혈관계질환증가 원인은 전신상태 악화
고혈압의 종류에 상관없이 치료 후의 확장기 혈압이 아주 낮은 경우에는 심혈관계질환의 빈도가 증가하는 J-곡선 현상이 생긴다.
그러나 이런 현상이 고혈압을 과도하게 치료해서 발생했는지, 환자의 일반적인 건강상태나 다른 질병 등에 의해 발생했는지는 모른다.
메타분석결과에서도 혈압이 낮은 환자에서 사망률이 증가하는 것은 항고혈압제의 투여나 혈압이 연관된 것이 아니라 전신 상태가 불량하기 때문이라는 것을 뒷받침하고 있다.
70mmHg까지 허용해야
결국 김 교수는 “고혈압 조절의 일차적인 목표는 140/90mmHg미만을 유지하는 것이지만 확장기 혈압이 80mmHg까지, 수축기 고혈압에서는 70mmHg까지 허용해야 한다”고 설명했다.
만약 “이 미만으로 낮아지면 환자의 전신상태와 다른 동반질환의 유무를 판정해 동반질환을 조절하는 것이 중요하며, 고혈압약제는 줄이는 것이 좋다”고 강조했다.
80mmHg이하는 주의
그러나 삼성제일병원 내과학교실 박정배 교수는 “고위험군의 고혈압환자에서는이완기 혈압을 80mmHg이하로 떨어뜨리는 것은 오히려 좋지 않을 수 있다”고 주장했다.
HOT연구의 광대한 데이터에 따르면 1) 관상동맥질환이 없는 고혈압환자에서는 이완기 혈압이 80mmHg이하로 떨어뜨리는 것이 유리하고 더 밑으로 떨어뜨리더라도 괜찮다.
2)하지만 관상동맥질환이 있는 경우(관상동맥혈류가 떨어져 있는 경우)이완기 혈압과 심근경색증과의 관계에 J-곡선이 존재한다는 것이다.
138/83mmHg에서 유병률 적어
Cruickshank에 의하면 뇌와 신장의 보호목적으로는 혈압이 낮으면 낮을수록 예방효과는 좋았다.
그러나 J-곡선이 관상동맥질환의 원인이 된다기 보다는 결과로 나타났을 가능성이 있다는 의문이 제기됐다.
HOT연구에서 약 1만9천명(초기혈압 170/105mmHg)의 환자를 대상으로 전향적으로 3가지 목표 이완기 혈압 90, 85, 80mmHg를 목표로 연구를 진행했다.
Dihydropyridine계 felodipine을 초기약물로한 연구에서 가장 심혈관계 사망률이 적었던 혈압은 139/86mmHg이었고, 가장 유병률이 적었던 혈압은 138/83mmHg이었다.
하지만 J-곡선이 당뇨환자에서는 이완기 혈압이 90mmHg이하인 군보다 80mmHg이하로 떨어진 군에서 심혈관계질환의 발생이 51%나 줄었다.
140mmHg이하에서는 J-곡선 나타나지 않아
Framingham cohort(남자 3,268명과 여자 4,170명)에서는 12년간 추적관찰한 연구에서 수축기 혈압이 140mmHg이상인 경우에 이완기 혈압이 높을수록 10년 후 심혈관계 질환발생의 위험이 오히려 증가했다.
이 효과는 나이, 고혈압 치료유무, 흡연, 당뇨, 신체질량지수, 콜레스테롤 등을 교정한 후에도 나타났다.
그러나 이런 J-곡선은 수축기 혈압 140mmHg이하인 군에서는 나타나지 않았다.[표]
고혈압 환자 캄실산 암로디핀 효과적
7개병원, 95명 대상 연구
본태성 고혈압환자에 캄실산 암로디핀이 안전하다는 연구결과가 나왔다.
가톨릭의대 순환기내과교실 정욱성 교수는 무작위로 배정된 두 군에 8주간 캄실산 암로디핀과 베실산 암로디핀을 투여해 각군간에 혈압강화효과와 이상반응을 비교해 약물의 유효성 및 안정성을 평가했다.
평가대상자는 2003년 9월부터 2004년 1월까지 길병원, 성모병원, 구로병원, 일산병원, 삼성제일병원, 서울아산병원, 순천향대병원에서 본태성 고혈압으로 진단된 20세 이상의 환자 중 2회 측정한 좌위 이완기 혈압의 평균치가 90mmHg이상이고, 110mmHg미만인 경도 및 중등도 고혈압 환자 95명을 대상으로 했다.
임상연구결과 좌위 이완기 혈압이 평균 13.26±7.43mmHg감소해 통계적으로 유의한 소견을 보였다.
또한 베실산 암로디핀군에서도 좌위 이완기 혈압이 투약전 기준시기 보다 평균 12.43±8.29mmHg감소해 유의한 소견을 보였다.
그러나 양군간에 감소정도에 대해서는 통계적으로 유의하지는 않았다.
이상반응은 전체 95명중 31명에서 67건이 발생, 캄실산 암로디핀 투여군에서 16명에 26건이 발현되었으며, 베실산 암로디핀 투여군에서 15명에 41건이 발현됐다.
위장관계 이상반응은 캄실산 암로디핀 투여군에 7건, 베실산 암로디핀 투여군에 8건으로 총 15건 발현되었다.
다음으로 호흡기계 이상반응이 캄실산 암로디핀 투여군과 베실산 암로디핀 투여군에서 각각 6건과 8건으로 총 14건 발현됐다.
전신계 이상반응은 각각 3건, 9건으로 총 12건, 자율신경계와 중추 및 말초신경계가 총 5건씩 발현됐다.
정 교수는 “캄실산 암로디핀이 베실산 암로디핀과 비교해 혈압강화효과와 안전성에서 동등한 효과를 가지며, 캄실산 암로디핀이 본태성 고혈압 환자에게 효과적이고 안전한 항고혈압제로 사용될 수 있을 것”이라고 말했다.
특정약제선택 필요한가
특정약제 더 효과적 vs 강압효과 때문
고혈압 치료를 위한 강압제가 여러종류 시판되고 있는 가운데 특정약제가 더 효과적이라는 주장과 강압효과 때문이라는 주장이 제기됐다.
고대의대 순환기내과교실 박창규 교수는 “고혈압 치료에서 심혈관질환 예방에 약제의 종류보다는 신속하고 적절한 혈압조절이 중요하지만 특정약제는 특정표적장기손상에 더 효과적으로 나타났다”고 설명했다.
혈압조절이 고혈압 치료의 핵심
고혈압의 합병증 예방에 강력한 혈압조절이 중요하다는 것은 UKPDS연구를 비롯해 ALLHAT연구 등에서도 나타났다.
가장 최근 발표된 VALUE연구에서도 ARB인 valsartan군은 CCB인 amlodipine군에 비해 뇌졸중과 심근경색증 발생률이 유의하게 높은 것으로 나타났다.
그 이유도 valsartan군은 CCB인 amlodipine군에 비해 수축기 혈압초기 4.5mmHg, 6개월 이후 2mmHg더 높았고, 140/90mmHg이하의 조절율도 valsartan군은 58%, amlodipine군의 64%보다 낮은데서 기인하는 것으로 간주되고 있다.
따라서 고혈압 처리에서 가장 중요한 것은 신속하고 적절한 혈압조절이라는 사실이 강조됐다.
뇌졸중 예방에 CCB 효과적
뇌졸중 예방에 있어 CCB는 thiazide이뇨제에 비해 우월한 효과를 보여준바 있다.
60세 이상 고령자 고혈압에서 시행한 대규모 임상 연구중 CCB의 위약에 대한 뇌졸중 감소률은 STONE(58%), Syst-EUR(42%)로 이뇨제의 EWPHE(32%), SHEP(36%), STOP (45%), MRC(25%)보다 우월한 결과를 보였다.
최근에 시행된 연구결과도 비슷하다.
심부전에서 ACEI를 위약군과 비교해서 사용한 대부분의 연구는 효과적으로 심혈관질환으로 인한 사망률을 감소시켰으나 최근 ALLHAT에서는 lisinopril군이 이뇨제에 비해 1.2배 심부전 발생이 높았다.
ARB는 단독 또는 ACEI와 병용사용시 심부전에 효과가 있는 것으로 나타났다.
심혈관 질환의 위험이 있는 환자들에서 ACEI와 ARB 등이 당뇨병의 진행과 새로운 당뇨병 발생을 줄이는 것으로 나타났다.
하지만 2형 당뇨에 의한 만성신질환에서 DHP계 CCB의 효과에 대해서는 논란이 있다.
특정약제가 효과적
결국 뇌졸중에는 CCB와 이뇨제 및 ARB가 효과적이며, 심근경색증과 심부전증에서는 ACEI나 ARB가 새로운 당뇨병발생을 억제하고 당뇨병 및 만성신질환에 타약제에 비해 효과적인 것으로 나타났다.
박 교수는 “위의 내용에서 보듯이 특정약제가 특정한 표적장기보호효과가 있음을 시사한다“고 말했다.
명확한 근거 필요
그러나 서울대의대 내과학교실 김철호 교수는 “현재의 의료는 증거에 근거한 의료로 어떤 약제가 특정한 장기의 보호효과가 있다는 것이 이론적으로 타당성이 있다고 해도 실제로 대형연구에서 증명되지 않으면 안된다”고 말했다.
또한 “이런 논쟁을 토의하기 위해서는 메타분석의 결과인가 개개인의 연구인가에 따라 논점이 다르기 때문에 두가지 사실에 의해서 문제가 복잡해진다”고 설명했다.
첫째 어떠한 대상에 대한 표적장기손상이 발생된 대상인가, 일반 고혈압환자의 집단에서의 효과인가를 명확히 해야 한다.
둘째는 방법에 따라 어떠한 연구결과를 언급하는가 하는 문제다.
뇌졸중 감소는 강압효과 때문
김 교수는 “최근에 시판된 ARB가 베타차단제에 비해 뇌졸중의 발생을 감소시켰다는 LIFE연구와 ACE억제제에 비해 이뇨제/베타차단제, 칼슘차단제가 뇌졸중의 예방에 효과적이라는 결과는 강압효과의 차이에서 발생되었을 가능성이 많다”고 설명한다.
메타회귀 분석에 의한 결과를 보면 대부분의 연구에서 강압작용에 의한 상대위험도의 감소는 표준편차 범위내에 속해있어 뇌졸중의 감소효과는 대부분이 강압효과에 의한 것으로 생각할 수 있다는 것이다.[그림1]
혈압과 관동맥질환과의 사이에는 뇌졸중에서 보다는 낮은 상관관계를 가지고 있고, 혈압의 치료에 의한 관동맥질환의 감소도 뇌졸중의 감소보다는 작다.
특정 약제의 사용에 따라 관동맥질환의 발생차가 관찰되었다는 연구는 아직 없다.
또한 강압작용에 의한 관동맥질환의 감소는 약제간에 차이를 보이지 않으며, 혈압의 강하정도와 관동맥질환의 감소가 비례한다는 연구결과를 보아 관동맥 질환을 예방하기 위해 특정약제가 우수하다는 증거는 없다.[그림2]
물론 당뇨와 단백뇨나 신기능 장애를 동반하고 있는 한 일부 연구에서는 ARB가 우수하다는 것을 증명한 연구도 있지만 이런 차이는 매우작고, 대부분의 작용은 강압 효과에 의한 것이라고 알려져 있다.
재관류치료에 PCI가 효과적
재관류치료에서 일차적 관동맥 중재술(PCI)이 혈전용해제(lytics)보다 우수하다는 연구결과가 나왔다.
1990년대 중반 lytics와 PCI의 치료효과를 비교한 대표적 임상연구인 GUSTO-IIB에서는 사망, 재발성 심근경색, 뇌졸중이 PCI군에서 유의하게 감소되었다.
또한 심인성 쇼크환자를 대상으로 한 SHOCK군에서도 lytics의 치료를 포함한 conventional치료군에 비해 PCI나 CABG군에서 30일 사망이 감소했으며, 6개월 사망은 유의하게 감소했다.
원주의대 순환기내과학교실 김장영(윤정한)교수팀은 여러임상 연구에서 PCI치료가 lytics에 비해 우수하고, 스텐트삽입술이 근간이 되며 향후 약물 유리형 스텐트의 대규모 임상연구 및 장기추적관찰 결과가 주목된다고 말했다.
또한 PCI는 lytics에 비해 뇌출혈을 포함한 중풍은 적지만 시술관련 접근 혈관의 출혈은 높고, 평균입원일수는 짧았다.
치료의 접근성면에서는 90분 이내로 시술할 수 있도록 하는 노력도 필요하다.
김 교수팀은 “ST분절 상승 심근경색증의 치료에 gold standard는 이전의 혈전용해제에서 일차적 관동맥 중재술로 패러다임이 변화되고 있고, 이를 통해 PCI의 유용성을 증명할 수 있을 것”이라고 설명했다.