~고혈압합병 2형당뇨병 조기신증~
에날라프릴과 텔미살탄 효과차 없어
【독일·뮌헨】 당뇨병성 신증이 진행되면 만성신부전을 일으켜 투석을 받아야 하고 심혈관질환 사망위험도 높다.
레닌·안지오텐신계 억제제는 다른 클래스의 강압제에 비해 신보호효과를 갖고 있다고 알려져 있다. 이를 재확인하기 위해 영국 버밍검대학 Anthony Barnett교수는 2형 당뇨병환자에서 고혈압과 미량 알부민뇨를 보이는 환자에 ACE억제제 에날라프릴 과 안지오텐신II수용체 길항제(ARB) 텔미살탄(상품명 : 마카르디스, 베링거잉겔하임)의 효과를 비교했다. 그 결과 5년 후의 사구체여과율(GFR)의 변화는 양쪽군에서 같은 것
이 시험은 북유럽 4개국과 영국, 네덜란드 등 39개 병원에서 실시된 전향적 무작위 이중맹검시험인 DETAIL(Diabetics Exposed to Telmisartan And enalaprIL)이다.
2형 당뇨병이고 경도~중등도의 고혈압이 있으며 요중 알부민배설량(UAER)이 11~999㎍/분인 환자 250명을 에날라프릴군(130명)과 텔미살탄군(120명)으로 나누어 5년간 추적했다. ACE억제제에 내약성이 없는 증례를 피하기 위해 ACE억제제를 3개월 이상 복용시켰다.
에날라프릴은 하루 10mg, 텔미살탄은 하루 40mg부터 시작하고 1개월 후부터 각각 20mg, 80mg으로 증량시켰다.
대상은 평균 60~61세, 약 4분의 3이 남성이고 평균 GFR은 91~94mL/min/1.73㎡였다.
미량 알부민뇨가 82%, 단백뇨가 18%, 고혈압 이환력은 평균 9~10년, 당뇨병 이환력도 평균 9년이었다. 일차평가항목인 ‘5년 후 GFR 변화’는 에날라프릴군이 -14.8mL/min/1.73㎡, 텔미살탄군이 -17.9mL/min/1.73㎡이고, 양쪽군 사이에 유의차는 없었다.
양쪽군 모두 첫 1년간의 GFR 저하폭이 컸다. 그러나 저하폭은 해마다 줄어들어 3년 후부터는 안정세를 나타냈다. 5년 후의 UAER의 변화 및 혈청 크레아티닌의 변화 역시 양쪽군에 유의차는 없었다. 사망률은 에날라프릴군 4.6%, 텔미살탄군 5.0%로 나타나 낮았으며 차이도 그다지 없었다. 사망의 약 반수는 심혈관질환에 의한 것이었다.
또 말기신부전으로 이행하는 환자도 양쪽군에서 전혀 없었다. 중증의 부작용 발현율은 에날라프릴군 44%, 텔미살탄군 49%로 역시 큰 차이가 없는 것으로 나타났다.
이상의 결과에서 Barnett교수는 “고혈압을 합병한 2형 당뇨병 조기신증환자의 GFR를 낮추는 효과는 텔미살탄은 에날라프릴과 같다고 볼 수 있다”고 결론내렸다.
RIO-EUROPE
~새 항비만제 rimonabant~
체중·허리둘레 줄고 지질·당대사 개선
내인성 칸나비노이드(endocannabinoid system, ES)계는 식욕이나 지질·당대사과정을 조절하는데 중요한 역할을 담당한다. 따라서 비만자에서는 ES계 활성이 항진한다. 또한 니코틴 섭취가 EC 시스템의 지속적인 과잉 자극을 초래하는 것으로 나타났다.
최근 살도 빼고 금연도 하는 rimonabant(상품명 아콤플리아, 사노피신데라보사)는 칸나비노이드의 1형 수용체(CB1)를 선택적으로 억제하는 약제로 이번 유럽심장병학회에서 큰 주목을 받았다.
벨기에 안트워프대학 Luc Van Gaal 교수는 rimonabant를 비만자에 투여한 결과 체중감소와 함께 허리둘레가 확실히 줄어든 것으로 나타났다고 발표했다.
또한 HDL콜레스테롤(HDL-C)상승, 트리글리세라이드저하, 인슐린 감수성개선이라는 심혈관사고 예방에 있어서 바람직한 효과도 얻어졌다고 한다.
Rimonabant은 다양한 작용을 가진 약제로서 중추성작용으로는 뇌의 CB1억제를 통해 식욕과 담배(니코틴)의존을 억제시키고 말초에서는 지방세포의 CB1억제를 통해 지질·당대사 프로파일을 개선한다.
이 약은 현재 약 1만 3천명을 대상으로 3상 임상시험 중이며, 7개 시험(항비만/과체중 4개 시험과 금연 3개 시험)이 진행 중이다.
그 중 하나인 RIO-EUROPE(rimonabant in obecity-EUROPE)의 시험 기준은 비만지수(BMI)가 30 이상이거나 공존증이 있는 경우는 BMI 27 이상인 사람. 당뇨병 합병자는 제외했다. 1,507명이 1)플라시보군(205명) 2)rimonabant 1일 5mg군(603명) 3)rimonabant 20mg군(599명)-으로 무작위로 나누었다.
대상자의 80%는 여성이고 평균연령 45세, 평균 비만지수는 37, 평균체중은 102~103kg, 평균 허리둘레는 110cm. 40%가 메타볼릭신드롬 기준에 일치했다.
시험 약제 외에 대상자 전원에게 하루에 600kcal를 줄이는 가벼운 식사제한도 실시됐다. 시험은 2년간 추적될 예정이며 이번에는 1년째 성적이 발표됐다.
ITT-LOCF분석에 의한 1년 후의 체중감소량은 플라시보군 1.8kg에 대해 rimonabant 5mg군에서는 3.4kg, 20mg군에서는 6.6kg 감소하여, 실약군 2군 모두 플라시보군에 비해 유의한 감소를 나타냈다.
허리둘레의 감소폭도 플라시보군 2.4cm, rimonabant 5mg군 3.9cm, 20mg군 6.5cm으로 실약군 모두 유의하게 줄어든 것으로 나타났다.
또한 시험을 마친 피험자만을 보면 체중감소량은 플라시보군 3.6kg, rimonabant 5mg군 4.8kg, 20mg군 8.6kg, 허리둘레 감소폭은 각각 4.5, 5.3cm, 8.5cm로 나타났다.
지질에 관해서는 rimonabant 20mg군이 플라시보군에 비해 HDL-C이 유의하게 상승했으며 트리글리세라이드 역시 유의하게 낮아졌다. 이러한 지질 파라미터 개선의 절반은 감량과는 무관한 독립적인 효과라고 Gaal 교수는 말한다. 인슐린 저항성의 지표인 HOMA도 rimonabant 20mg군에서만 베이스라인에 비해 개선된 것으로 나타났다. 이 군에서는 메타볼릭신드롬을 보인 사람이 절반으로 줄어들기도 했다.
ACTION
~장시간작용형 Ca길항제 니페디핀 GITS~
안정협심증환자 주요심혈관사고 회피생존율 개선없어
증후성 안정협심증환자 약 7천명을 대상으로 장시간 작용형 니페디핀GITS와 플라시보를 비교하는 최초의 임상시험인 ACTION(A Coronary disease Trial Inves-tigating Outcome with Nifedipine GITS)에서 유효성의 일차평가항목으로 설정된 ‘사망, 심혈관사고’의 발생률은 니페디핀 GITS군과 플라시보군에서 차이가 없는 것으로 나타났다. 안전성의 일차평가항목인 ‘사망, 심근경색, 후유증이 남는 뇌경색’의 발생률 역시 양쪽군에서 차이가 없었다.
영국왕립심폐연구소 Pillip A. Poole-Wilson교수가 발표한 이번 연구의 논문은 Lancet(264:849-857)에도 게재됐다.
심부전 신규 발병 적어
니페디핀 GITS는 협심증이나 고혈압 치료에 널리 사용되지만 1990년대 후반의 관찰연구나 메타분석에서는 단시간 작용형 니페디핀의 부작용이 지적된바 있다.
또한 장시간 작용형이라도 안정협심증환자를 대상으로 결과를 검토한 시험이 없다는 이유에서 ACTION스터디가 실시됐다.
대상은 35세 이상의 증후성안정협심증환자. 심부전증례나 좌심실박출률(LVEF)이 40% 미만인 사람은 제외됐다.
시험은 무작위화 이중맹검으로 7,665명을 1)니페디핀 GITS군(3,825명) 2)플라시보군(3,840명)으로 나누고 평균 4.9년간 추적관찰했다.
니페디핀 GITS는 하루 30mg부터 투여하기 시작하여 60mg까지 증량시켰다.
양쪽군의 환자 배경에 차이가 없었으며, 평균연령 63세, 80%가 남성, 반수가 MI기왕력을 갖고 있었다. 환자등록 당시 80%가 베타차단제, 60%가 스타틴, 30%가 강압제를 복용하고 있었다.
시험기간 동안 니페디핀군에서는 플라시보군에 비해 혈압저하가 유의하게(P<0.0001) 나타났다.
유효성의 일차평가항목은 ‘사망, MI, 치료저항성협심증, 신규발병심부전, 후유증이 남은 뇌졸중, 말초혈관혈행재건술’이미, 발생률은 니페디핀군과 플라시보군에 차이가 없었다(P=0.5).
안전성의 일차평가항목으로 설정된 ‘사망, MI, 후유증이 남는 뇌졸중’의 발생률도 양쪽군에서 차이는 없었다(P=0.9).
그런데 각 이벤트 발생에서 흥미로운 것은 신규 발병 심부전은 니페디핀군에서 29% 유의하게(P=0.02) 적었다는 사실이다.
또 양쪽군의 혈압치에 상당한 차이(수축기혈압에서 약 5mmHg)가 있었음에도 불구하고 후유증이 남는 뇌졸중은 양쪽군에서 유의차가 나타나지 않았다(P=0.1).
관상동맥조영과 관상동맥 바이패스술은 니페디핀군에서 유의하게 적었다.
또 서브그룹 분석에서 등록 당시 혈압이 140/90mmHg 이상이었던 증례에서는 유효성의 일차평가항목 발생률이 니페디핀군에서 유의하게(P=0.02) 낮은 것으로 밝혀졌다.
INTERHEART
~전세계의 초발심근경색 평가~
아포리포단백 B/A-1비 상승과 흡연이 가장 중요한 위험인자
전세계 심혈관질환(CVD)의 80%는 국민소득이 낮거나 중간인 국가에서 일어나고 있으나 이들 국가의 CVD위험인자에 관한 데이터는 거의 없는 실정이다.
그래서 심근경색(MI)의 위험인자를 세계적으로 조사하는 증례 대조연구가 실시된 결과, 9개의 인자가 MI와 밀접한 관련이 있으며 특히 “아포리포단백B/A-1비의 상승”과 ‘흡연’이 중요한 것으로 판명됐다.
이 연구의 원문은 Lancet(364;937-952)에 게재됐다.
전체 9개 위험인자서 오즈비 129.2
이 연구는 남극을 제외한 모든 대륙을 대표하는 총 52개국에서 실시된 것으로 1만 5,152명의 초발 MI환자와 이들과 연령·성별을 일치시킨 대조군 1만 4,820명이 분석대상이 되었다.
증례의 평균연령은 남성 56세, 여성 65세였지만 지역별로 보면 중동/이집트, 아프리카, 남아시아에서는 다른 지역에 비해 발병연령이 약 10살 낮았다.
MI위험을 증가시키는 독립된 인자로서 ‘아포리포단백B/A-1비의 상승’ 과 ‘흡연’ ‘당뇨병’ ‘고혈압’ ‘복부비만’ ‘심리사회적인자’가, 또한 MI 위험을 낮추는 독립된 인자로서 ‘야채나 과일 매일 섭취’ ‘운동’ ‘적당한 음주’로 나타났다.
그중에서도 가장 강력한 인자는 ‘아포리포단백B/A-1비의 상승’이었다. 그리고 이를 조정한 후의 오즈비(5분위의 최저군을 1로 했을 경우의, 최고군의 오즈비)는 3.25이었으며 그 다음이 ‘흡연’으로 2.87이었다.
이 9개 위험인자를 모두 갖는다면 오즈비는 129.2로 크게 높아졌다.
또한 각 위험인자는 고령자에 비해 젊은층에서 보다 강력하게 영향을 주었으며, 남녀 구별없이 어느나라에서나 일관적으로 이러한 위험인자의 영향이 나타났다.
이 연구결과를 보고한 캐나다 맥매스터대학 Salim Yusuf교수는 “이 지견에 기초하여 예방전략을 실시하면 전세계의 관상동맥질환 대부분을 막을 수 있다”고 설명했다.
ISAR-DESIRE
~스텐트내 재협착 치료~
약제방출스텐트는 POBA보다 재협착 적어
약제방출스텐트(DES)는 재협착의 초발예방에는 매우 효과적이지만 스텐트내 재협착(ISR)을 일으킨 증례에도 효과가 있는지는 확실하지 않았다.
독일 심장센터(뮌헨) Adman Kastrati씨는 ISR에 대한 무작위화 비교시험인 ISAR-DESIRE 결과를 보고했다. 보고에 따르면 POBA에 비해 DES에서는 2번째 재협착이 유의하게 적고, DES 중에서도 파클리탁셀 방출스텐트보다 시롤리머스(csirolimus) 방출스텐트의 효과가 높은 것으로 밝혀졌다.
같은 DES라도 재협착률 차이나
연구에서는 ISR 환자를 100명씩 1)POBA군 2)파클리탁셀 방출스텐트군 3)시롤리무스 방출스텐트군으로 나누었다. 또 급성 심근경색이나 좌주간부에 병변이 있는 환자는 제외시켰다. 환자 배경은 3개군에 차이가 없으며 평균연령 65세, 여성은 약 20%, 당뇨병환자는 30% 등이었다.
병변 배경에도 차이가 없었으나 DES 2개군에 비해 POBA군에서 수기 직후의 최소혈관 직경이 유의하게 적다는 차이가 나타났다.
일차 평가항목인 ‘6개월 후의 관상동맥 조영에서의 재협착(직경의 50% 이상 협착), 세그멘트내 분석’발생률은 POBA군이 45%인데 반해 파클리탁셀방 출스텐트군 22%, 시롤리무스 출스텐트군 14%로 양쪽 DES 모두 유의하게(각각 P=0.001, P<0.001) 낮았다.
임상적인 재협착으로 표적혈관 재혈행재건(TVR)률을 보면, POBA군이 33%인데 반해 파클리탁셀 방출스텐트군 19%, 시롤리머스 방출스텐트군 8%로 모두 유의하게(P-0.024, P<0.001) 낮았다.
9개월째의 ‘사망 또는 심근경색’의 발생률은 POBA군에서 2%, DES군은 모두 3%로 차이는 없었다.
POBA에 비하면 파클리탁셀 방출스텐트는 혈관조영상 재협착을 51% 낮추고 임상적 재협착(TVR)을 42% 낮추며 시롤리머스 방출스텐트에서는 각각 68%, 76%로 보다 큰 감소효과를 보였다.
원격기 내강손실 역시 스텐트속, 세그멘트속 모두 파클리탁셀 방출스텐트에 비해 시롤리머스 방출스텐트가 유의하게 적었다.
~베어메탈스텐트~
시롤리머스 경구투여로 재협착 감소
약제방출스텐트(DES)의 재협착 감소효과는 확실하지만 DES는 베어메탈스텐트(BMS)보다 비용이 저렴해 사용상 장점을 갖고 있다.
이탈리아 Cardiologia Ospedaliera의 Carmelo Cernigliaro씨는 “BMS유치 후에 DES에 사용되는 약제 시롤리머스를 경구투여한 결과 재협착이 줄어들었다”고 발표했다.
DES보다 효과 떨어져
2002년 12월 이후에 관상동맥 중재시술(percutaneous coronary intervention, PCI)이 적응되는 환자 104명을 1)시롤리머스군(54명) 2)플라시보군(50명)으로 무작위로 나누었다.
시롤리머스는 PCI직후에 우선 4mg을 투여하고 그 후에는 하루 2mg씩 30일간 계속 투여했다. 또 대상자 전체에 아스피린 하루 100mg과 clopidogrel 75mg을 6개월간 투여했다.
대상은 평균연령 62세, 86%가 남성이고 흡연율이나 당뇨병합병률 등에 차이는 없었지만 과거에도 PCI를 받은 경험이 있는 사람의 비율과 급성심근경색 기왕의 비율은 시롤리머스군에서 유의하게 높았다.
술전의 관상동맥조영(QCA)에 의한 분석에서는 대조혈관직경과 최소혈관직경이 시롤리머스군에서 유의하게 큰 차이가 나타났다.
6개월 후의 QCA의 결과, 재협착(직경 50% 이상 협착)발생률은 플라시보군이 36.8%인데 반해 시롤리머스군은 14.3%로 유의하게(P=0.003) 낮게 나타났다.
원격기내강손실 계수 역시 플라시보군이 0.80±0.55인데 반해 시롤리머스군에서는 0.53±0.54로 유의하게(P=0.001) 적었다.
또한 심장사가 시롤리머스군에서 1명, 뇌졸중은 플라시보군에서 1명, 관상동맥 바이패스술 시행은 플라시보군에서 1명, 시롤리머스군에서 2명 등 모두 양쪽군에서 유의차는 없었다.
이러한 결과를 근거로 Cernigliaro씨는 “시롤리머스의 경구투여는 내약성도 좋고 BMS 유치 환자의 재협착을 유의하게 감소시켰다. 그러나 하루 2mg의 경구투여 효과는 DES에서 보고된 효과에 비하면 떨어진다”고 말했다.
ARTS
~다지병변 치료전략~
5년 후 사고회피 생존율스텐트 58%, CABG78%
관상동맥 다지(多枝)병변에 대한 스텐트와 관상동맥 바이패스술(CABG)의 효과를 비교하는 무작위시험 ARTS의 5년 후 성적이 네덜란드 Thoraxcenter의 Patrick W. Serruys씨에 의해 보고됐다.
“사망, 뇌졸중, 심근경색, 2회째 재혈행재건술”회피생존율은 시간적으로 양쪽군의 차이가 조금씩 나기 시작하여 5년 후에는 CABG군 78.2%, 스텐트군 58.3%로 벌어졌다.
사망, 뇌졸중, 심근경색에 차이 없어
ARTS은 유럽과 캐나다, 남미 등 전세계 67개 병원에서 실시된 다지병변에 대한 스텐트와 CABG를 비교하는 시험으로는 최대 규모다.
1,205명의 스텐트군(600명)과 CABG군(605명)으로 무작위로 나누고 5년 후 양쪽군의 97~98%를 추적했다.
5년 후의 사망은 스텐트군 8.0%, CABG군 7.6%로 차이가 없었다. 뇌졸중은 3.8%, 3.5%, Q파심근경색은 6.7%, 5.6%, 비Q파심근경색은 1.8%, 0.8%로 모두 양쪽군에 차이가 없었으며 이를 합친 ‘사망, 뇌졸중, 심근경색’ 역시 18.2%, 14.9%,로 양쪽군에 유의차는 없었다(P=0.140).
한편 사고발생률은 CABG군이 1.2%인데 반해 스텐트군에서는 10.5%로 유의하게(P<0.001) 높았으며 2회째 관상동맥 중재시술 역시 CABG군이 8.3%인 반면 스텐트군이 23.2%로 유의하게(P<0.001) 높았다.
전체 재혈행재건에서 보면 CABG군 8.8%, 스텐트군 30.3%였다(P<0.001).
따라서 뇌와 심장에 발생하는 주요 부작용(사망, 뇌졸중, 심근경색, 2회째 재혈행재건) 회피생존율은 CABG군 78.2%, 스텐트군 58.3%이고, 절대치에서 19.9%의 차이를 보였다.
발룬혈관성형술(POBA)과 CABG를 비교한 무작위 시험의 메타분석(Hoffman et al, JACC 2003)에서는 5년 후의 사망률은 POBA군에서 유의하게 높았으나 Serruys씨는 “ARTS 5년의 추적결과에서는 양쪽군 모두 2회째의 재혈행재건은 사망의 증가와 관련이 없었다”고 강조했다.
~메타볼릭스코어~
비ST상승형 ACS 예후예측 마커로서 유용
비ST상승형의 급성관증후군(Acute Coronary Syndromes, ACS)환자는 임상적으로나 병태생리학적으로 다양하지만 최근 ACS환자의 심혈관위험인자 프로파일은 전신의 대사장애로 인식되고 있다.
포르투갈 Santa Cruz병원 Luis Raposo씨는 “기존의 심전도검사나 생화학검사 외에 ACS환자 입원시 메타볼릭 스코어(MS)를 평가하는 것이 예후예측에 유용하다”고 보고했다.
그는 ACS로 중환자실에 입원한 관상동맥질환자 303명(평균연령 63세, 약 80%가 남성)을 검토했다.
입원 당시에 메타볼릭 장애의 마커인 5개 항목1)비만[비만지수 30이상] 2)고혈압 3)혈당수치 128mg/dL 초과 4)트리글리세라이드 150mg/dL이상 5)HDL-C 40mg/dL미만(여성의 경우는 50mg/dL미만)을 조사했다.
이들 1개 항목을 1점으로 하여 각 증례의 MS를 구하고 MS 0군(30명), MS 1~3군(222명), MS 4~5군(51명)으로 나누었다.
그 결과, 1년 후의 ‘총사망, 비치사적 심근경색’발생률은 MS 0군에서는 3.3%였음에 반해 MS 1~3군에서는 14.0%, MS 4~5군에서는 23.5%로 뚜렷하게 높았다(P=0.0114).
PROVE IT-TIMI 22, ACES
항균제로도 사고 발생 억제안돼
동맥경화병변에서는 Chalmydia pneumoniae가 높은 빈도로 나타난다.
초기 임상시험에서는 항균제를 이용하면 예방할 수 있다는 보고도 있었지만, 중간 규모의 시험에서는 상반되는 결과도 나타나고 있다. 또 대규모 시험에서는 검증된 사실이 이번 2건의 시험에서는 모두 효과가 없는 것으로 나타났다.
C. pneumoniae항체가 안변해
PROVE IT-TIMI 22시험은 ACS발병 10일 미만인 환자를 대상으로 2개의 고지혈증치료제 효과를 비교하고, 항균제 가티플록사신(gatifloxacin)의 효과 검토를 목적으로 디자인됐다.
대상자 4,162명은 플라시보군(2,086명)과 가티플록사신군(2,076명)으로 무작위로 나누고 평균 2년간 추적했다.
가티플록사신은 15일째부터 시작했고 하루 400mg을 매월 10일간 투여했다. 일차평가항목인 ‘사망, 심근경색, 입원이 필요한 불안정협심증, 재혈행재건, 뇌졸중’의 발생률은 플라시보군 25.1%, 가티플록사신군 23.7%로 양쪽군에 차이가 없었다(P=0.41).
‘사망, 심근경색’만 보아도 각각 9.3%, 8.9%로 차이는 없었다(P=0.76). 항균제 치료에서 고감도 C반응성 단백질과 C. pneumoniae항체가는 낮아지지 않는 것으로 나타났다.
발표자인 브리검여성병원 Christopher P. Cannon교수는 “ACS환자의 재발예방에는 항혈소판제와 베타차단제, ACE억제제, 스타틴에 의한 강력한 지질저하요법 등 효과가 증명된 치료를 해야 한다”고 결론내렸다.
관상동맥질환 재발예방을 위한 항균제 시험 ACES에서도 역시 복합 일차평가항목으로 설정한 ‘관상동맥질환사, 비치사적 심근경색, 관상동맥재혈행재건, 불안정협심증에 의한 입원’의 발생률은 플라시보군 22.4%, 아지스로마이신군 22.3%로 양쪽군 사이에 차이는 나타나지 않았다.
보고는 워싱턴대학 J. T. Grayston교수. 안정된 관상동맥질환자 4,012명을 플라시보군(2,008명)과 아지스로마이신군(2,00명)으로 무작위로 나눈 이중맹검시험에서 600mg을 주 1회, 1년간 투여하는 방법이다. 평균 4년간의 추적결과, 사고는 줄어들지 않는 것으로 나타났다.