세계에서 가장 많이 사용되는 암세포주 데이터베이스(Cancer Cell Line Encyclopedia)의 문제점이 드러났다. 암세포주는 암 조직에서 세포를 배양해 얻은 세포집단으로 암 세포의 특성과 새 치료법 연구에 유용하다.
일본 교토대학 연구팀은 난소암과 유방암 치료제인 백금제제 및 PARP억제제의 감수성을 분석한 결과, 실제 암환자 세포와는 다른 결과를 보였다고 국제학술지(Scientific Data)에 발표했다.
난소암과 유방암 등의 발생과 진행에 관련하는 DNA상동재조합의 수복결손(HRD) 양성환자는 백금제제와 PARP억제제에 반응을 보인다고 알려져 있다.
이번 연구 대상자는 CCLE에 등록된 1,182종의 암세포주 데이터와 여러 약제 감수성 데이터베이스의 데이터를 통합하고, 총 800회 검사로 데이터베이스 약제감수성을 검증했다.
여기에는 백금제제 검사 10회(카르보플라틴 2회, 시스플라틴 4회, 옥살리플라틴 4회)와 PARP억제제 검사 14회(올라파립 6회, 타라조파립 3회, 펠리파립 2회, 니라파립 2회, 풀라파립 1회) 데이터가 포함됐다.
BRCA1/2 기능 결손 세포주(n=25)와 DNA 상동재조합 복구(HRR) 관련 유전자에 변이가 없는 세포주(n=872)의 약물 효과를 비교했다.
혈중 약물 농도-시간 곡선하면적(AUC)로 비교한 결과, 전자는 10회의 백금제제 검사 중 2회(옥살리플라틴 1회, 시스플라틴 1회)에서 AUC가 높아 저항성 경향을 보였고(미조정 P<0.05, 조정 P≥0.05), 감수성을 보인 검사는 없었다. 14회의 PARP 억제제 검사에서는 양쪽 군에 유의차가 없었다.
BRCA1/2를 포함한 DNA상동재조합 관련(HRR) 유전자에 변이가 있는 세포주(n=82)와 변이가 없는 세포주(n=872)를 비교해도 백금제제 검사 중 2회(시스플라틴 1회, 옥살리플라틴 1회) 및 PARP 억제제 검사 중 1회(니라파립)는 AUC가 높았고(미조정 P<0.05, 조정 P≥0.05), 감수성을 보이지 않았다.
연구팀은 또 유전자 다형에 기반한 염색체 구조 변화나 일염기 치환 패턴 등 특징적인 유전자 변이 패턴을 수치화한 HRD 점수 및 변이 시그니처 3와 약제 감수성의 관련성을 조사했다.
HRD 점수의 경우 백금제제 검사 중 6회(옥살리플라틴 4회, 시스플라틴 1회, 카르보플라틴 1회) 및 PARP 억제제 검사 중 4회(올라파립 2회, 타라조파립 1회, 니라파립 1회)에서 HRD 점수가 높을 때 AUC가 높아 유의한 약제 저항성을 보였다.
약제감수성 예측법 중 하나인 변이 시그니처 3 역시 백금제제 검사 2회(옥살리플라틴)에서 마찬가지 결과를 보였다. PARP억제제 2회 검사에서 저항성 경향을 보였지만, 감수성은 나타나지 않았다.
이러한 결과는 유방암과 난소암 세포주(n=54, 62)에 한정한 분석에서도 같았으며, CCLE외 데이터베이스(COSMIC Cell Line Project)를 이용한 분석에서도 비슷했다.
이같은 결과에 근거해 연구팀은 "HRD 양성주는 임상과 달리 백금제제나 PARP 억제제에 대해 감수성을 보이지 않았다"면서 데이터베이스를 활용한 항암제 개발에 주의를 촉구했다.