우울증이나 양극성장애 등 정신질환자 대부분은 수면장애를 겪기 쉽다. 특히 서카디언리듬(일주기리듬) 수면장애의 일종인 수면위상지연증후군(DSPS)은 사회생활에 지장을 줄 수 있다.
DSPS에는 조현병치료제인 2세대 항정신병약물인 아리피프라졸이 효과적이라는 보고가 있지만 메커니즘은 확실하지 않은 상태.
이런 가운데 일본 쓰쿠바대학 연구팀은 아리피프라졸이 일주기 시계중추(생체시계)에 직접 영향을 주어 수면각성 리듬을 조절한다는 연구결과를 신경학 분야 국제학술지(Frontiers in Neuroscience)에 발표했다.
아리피프라졸은 G단백질공급수용체에 작용해 도파민D2수용체 및 세로토닌1A(5-HT1A) 수용체 부분 작동제로 기능한다. 동시에 5-HT2A수용체 길항제 작용도 갖고 있다.
또한 5-HT2B수용체, 5-HT20, 5-HT16수용체, D3수용체, D4수용체 등에 다양하게 작용하기 때문에 정신분열증이나 우울증장애, 양극성장애 등 정신질환에 널리 이용되고 있다.
최근 아리피프라졸이 일주기리듬 수면장애 증상을 개선시킨다고 보고되면서 DSPS를 비롯한 일주기리듬수면장애 치료제로 기대되고 있다. 연구팀은 아리피프라졸이 생체시계에 직접 작용해 수면각성리듬을 주야 명암 사이클로 적응시킨다는 가설을 세우고 검증했다.
우선 마우스에 10일 이상 아리피프라졸을 경구 투여해(0, 12.5, 20, 40mg/kg) 시차증을 유발시켜 12시간-12시간의 명암 사이클로 기른 다음, 사이클을 6시간 줄이는 실험을 실시했다.
그 결과, 대조군에 비해 투여군은 용량의존적으로 새로운 명암 사이클에 빠르게 동조됐다.
또한 유전자변이마우스를 이용해 수면과 각성을 조절하는 시교차상핵(SCN) 절편을 만들어 아리피프라졸을 투여하자, SCN 세포끼리 일주기리듬 동기화가 줄어들고 SCN 세포내 cAMP농도가 상승했다.
하지만 투여 전 5-HT1A 수용체로 전처리하면 cAMP가 높아지지 않은 것으로 확인됐다.
이같은 결과에 근거해 연구팀은 "아리피프라졸을 투여한 DSPS환자가 일찍자고 일찍 일어나는 이유는 체내 일주기시계가 주야 명암 사이클에 동조하기 쉬워지고, 수면각성리듬의 위상이 정상화되기 때문"이라고 설명했다.