난치성 SEM위암의 항암제 저항 메커니즘이 규명돼 새로운 치료 전략을 마련할 수 있을 것으로 기대된다.
연세대 의대 의생명과학부 황성순 교수, 외과학교실 정재호 교수, 생화학-분자생물학교실 김재우 교수, 윤보경 강사, 의생명과학부 김현희 학생 연구팀은 SEM위암에서 일반적인 위암에 비해 글루타민분해효소(GLS)가 크게 발현하며 글루타민분해효소 저해제와 PHGDH 저해제를 동시 투여할 경우 항암효과가 나타난다고 미국국립과학원회보(PNAS)에 발표했다.
위암은 유전자 발현 패턴인 분자 아형(서브타입)에 따라 특성이 다른데다 경과와 치료 효과에도 차이를 보인다.
SEM 분자아형 위암은 전체 위암 환자의 최대 43% 정도를 차지한다. 5년 생존율이 30% 미만이지만 적합한 표적항암제가 없다.
연구팀은 유전체 분석를 시행하고 SEM 위암에서는 가장 일반적인 장형 유형(intestinal type) 위암에 비해 글루타민분해효소(GLS)가 크게 발현한다는 사실을 확인했다. 암세포는 글루타민을 주요 에너지원으로 사용할 수 있도록 GLS를 이용한다.
에너지원 차단을 위해 글루타민분해효소 억제제를 투여하자 장형 유형 위암과 달리 SEM위암에서는 항암효과가 나타지 않을 뿐만 아니라 글루타민분해효소 억제제에 대한 강한 저항성을 보였다.
또한 단일탄소 대사를 활성화해 ROS 활성산소를 제거하며 생존하는 것으로 나타났다. 연구팀은 GLS저해제와 단일탄소 대사 기전을 억제하는 PHGDH 저해제를 동시 투여해 효과를 확인하는 동물실험을 진행했다.
실험 모델을 △SEM 위암 마우스 모델 △환자 유래 암 오가노이드 모델에서 약물을 처리하지 않은 대조군 모델(DMSO) △GLS저해제 단독투여 모델 △PHGDH 저해제 단독투여 모델 △GLS저해제와 PHGDH 저해제 병용투여 모델로 나누고 항암효과를 비교했다.
그 결과, GLS저해제와 PHGDH 저해제 병용투여 모델에서 뚜렷한 효과를 보였다. 환자 유래 암 오가노이드를 활용한 모델에서도 병용투여시 암세포 크기가 효과적으로 감소했다.
약물 단독투여 모델은 대조군에 비해 환자 유래 암 오가노이드의 크기에 차이가 없었다. 반면 병용투여 모델에서는 5배 이상 감소한 것으로 나타났다.
한편 이번 연구는 미국 샌디에이고 소크 연구소(Salk Institute) 로널들 에반스 연구팀, 고려대의대 김현경 교수 연구팀과 공동으로 진행됐으며 과학기술정보통신부, 보건복지부의 지원을 받았다.