추가 적응증을 획득하는데 결정적인 역할을 한 임상시험은 고위험 관상동맥질환자가 포함된 ASTEROID(A Study To Evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden) 연구. 여기에 관상동맥질환 위험이 낮은 초기 환자를 대상으로 한 METEOR(Measuring Effects on intima medi a Thickness: an Evaluation Of Rosuvastatin)연구다.
ASTEROID는 혈관 내 초음파 진단법(IVUS)을 활용하여 관상동맥의 죽종 크기에 미치는 크레스토(40mg)의 효과를 관찰한 연구다. 이 시험을 통해 크레스토는 관상동맥질환자의 동맥내 플라크 침착을 줄인다는 사실을 입증했다. 연구 대상은 관상동맥질환을 가진 507명. 연구기간은 2년이었다.
최종 349명의 데이터를 분석한 결과, 전체 동맥벽에 대한 플라크 비율(PAV, percent atheroma volume)이 투약 전보다 0.79%(중앙치) 감소했다.(p<0.001). 특히 플라크 중에서도 가장 두꺼운 10mm 크기에서 죽종 부피를 알아본 결과, 9.1%(중앙치)가 줄어들어 투약 전과 큰 차이가 나타났다.(p<0.001)
총 죽종부피(TAV, total atheroma volume) 측정에서도 마찬가지로 투약 전보다 6.8%(중앙치) 감소한 것으로 나타나 크레스토가 죽상동맥경화증에 효과적임이 입증됐다.
이 연구결과는 2006년 3월 55회 미국심장학회(ACC)에서 처음 발표됐으며, 이어 ASTEROID 확장 연구인 정량적 관상동맥조영술(QCA)을 이용한 연구에서도 동일한 효과를 입증했다. 확장 연구는 2008년 4월 제57차 ACC에서 발표됐다.
한편 METEOR 스터디는 ASTEROID와 유사하지만 관상동맥질환 위험도가 낮은 동맥경화 초기 환자를 대상으로 크레스토(40mg)와 위약을 2년간 비교 입증한 연구다. 약 5천명을 스크리닝하여 임상에는 984명의 환자가 참여했다. 이들은 관상동맥질환 위험도가 낮고(프래밍검 10년 위험) 자각증상이 없지만 콜레스테롤 수치가 다소 높은 초기 환자였다.
이 연구에서는 B-모드 초음파를 평가에 사용했으며, 경동맥 좌우측 모두 12곳 혈관 부위의 동맥경화 진행여부를 확인하고 혈관내막두께(IMT)의 중간치 변화를 측정했다.
그 결과, 1차 엔드포인트인 각 부위별 경동맥 혈관내막 두께는 크레스토군이 연간 0.0014mm 줄어든 반면, 위약군에서는 0.0131mm 진행된 것으로 조사됐다.
또한 2차 엔드포인트인 경동맥 평균두께는 크레스토군이 연간 -0.0038mm 감소한 반면 위약군은 0.0084mm 가량 증가하는 것으로 나타나 전반적으로 크레스토가 동맥경화진행을 억제시키는 것으로 확인됐다.
한국아스트라제네카 황수진 PM
Q. 이번에 추가된 구체적인 내용은...
…크레스토를 죽상동맥경화증 예방제로서 투여할 수 있다는 것이다. 식약청 허가사항에 따르면, 콜레스테롤 수치가 높은 환자의 죽상동맥경화증 진행을 지연시키기 위해 크레스토를 식이요법과 병용할 수 있도록 승인했다.
Q. 스타틴 제제로는 처음인가?
…엄격하게 말하면 플루바스타틴이 관상동맥질환자에 관상동맥경화증의 진행을 지연시키는 적응증을 갖고 있다. 반면 크레스토는 관상동맥질환 유무에 상관없이 진행을 지연시키는 적응증을 갖고 있어 모든 환자를 대상으로 한 적응증으로는 처음이라고 할 수 있다.
Q. 다른 스타틴도 마찬가지라고 하는데...
…아토르바스타틴의 경우 리버설 스터디를 통해 죽상동맥경화증에 대한 효과를 입증한 바 있다. 하지만 지연 효과만 입증했을 뿐 감소 효과는 입증되지 않았다. 다른 스타틴 제제 역시 관상동맥에 효과가 있다고 주장하고는 있지만 모두 입증 데이터는 갖고 있지 않다.
Q. 크레스토만이 감소효과를 내는 이유는...
…정확한 이유는 우리도 알 수 없지만 HDL-콜레스테롤(C)의 상승 효과 덕분이라고 추정된다. LDL-콜레스테롤을 낮추는 것도 중요하지만 HDL-C를 올리는 것 역시 매우 중요하다. 크레스토의 경우 LDL-C를 떨어뜨리면서도 HDL-C을 올려주는 효과가 다른 스타틴에 비해 높기 때문에 죽상동맥경화증 개선효과가 다른 스타틴과 다르다고 생각된다.
Q. IMT가 약물평가 지표로서의 타당성 여부...
…CASHMERE 스터디 결과를 놓고 일부에서 이러한 주장이 나온 것으로 알고 있다. 아토르바스타틴(80mg)과 위약을 비교한 임상에서 경동맥을 IMT로 측정해본 결과, 두 군 모두 증가한 것으로 나왔는데 디자인, 효과 등 여러 가지 이유가 있을 수 있다고 생각한다. 크레스토는 IMT외에 QCA를 통한 연구 데이터를 갖고 있어 전혀 문제될 것이 없다.
향후 마케팅 계획
한국아스트라제네카는 이번 적응증 추가로 고지혈증 약가재평가로 인한 상처를 조금이나마 치료해줄 수 있을 것으로 보고 있다. 특히 스타틴 최초로 모든 고지혈증 환자에게 투약할 수 있는 죽상동맥경화증 예방약이 된 만큼 이를 적극 마케팅에 활용한다는 계획이다.
황수진 PM은 “ASTEROID나 METEOR 스터디 발표 당시에도 강조했지만 최근 적응증을 획득하면서 처방 근거를 마련한 만큼 본격적으로 강조해 나가고 있다”면서 “다들 엇비슷한 스타틴 약물 중에서 차별화시킬 수 있는 요소거리로 내세우고 있다”고 말했다. 추가로 발표될 스터디와 연계한 전략도 적극 활용할 방침이다. 현재 오는 31일 독일 뮌헨에서 열리는 유럽심장학회(ESC)에서 GISSI-HF 스터디가 발표될 예정이다. 이 스터디는 비허혈성 심부전환자(초기환자)를 포함한 모든 심부전환자에게 크레스토(10mg)을 투여하고 입원율과 사망률을 평가한 연구로 상당한 관심을 모으고 있다.
또한 연말에는 JUPITOR 스터디가 발표된다. JUPITOR는 LDL-C는 나쁘지 않지만 CV 위험이 높은 환자에게 크레스토(20mg)를 투여했을 때 유효성 및 안전성을 관찰한 연구다. 황 PM은 “지난 3월 조기 종료돼 결과가 긍정적으로 나온 것같다”면서 “정확한 시기는 모르지만 오는 11월경 미국심장학회(AHA)에서 최종 결과 발표될 가능성이 높다”면서 향후 크레스토의 순항을 시사했다.