파킨슨병의 약물치료
울산대학교 의과대학 / 서울아산병원 신경과 임주혁
병의 진행을 멈추기 위한 장기간 독립적인 기능 유지가 최우선
파킨슨병의 원인은 아직 잘 알려져 있지 않지만 적어도 유전적 요인과 환경적 요인이 모두 연관되어 있는 것으로 이해되고 있다. 파킨슨병 치료에 앞서 강조되어야 할 사항은 정확한 진단의 중요성이다. 정확한 진단은 치료방법의 결정뿐만 아니라 예후를 판정하는데 매우 중요하다.
파킨슨병 환자의 약물치료를 시행함에 있어 고려해야 할 원칙은 첫째 가능한 한 오랫동안 독립적인 기능을 유지시키고, 둘째 환자에 따라 개별화된 치료가 필요하며, 셋째 신경보호작용이 있는 약물이 있는 경우 우선적으로 고려해야 한다.
파킨슨병의 약물치료는 단순히 증상을 조절하는 것뿐 아니라 치료에 따르는 합병증 발생의 가능성을 고려하여 약물의 종류 및 용량을 선택하고 또한 합병증 발생의 가능성을 고려하여 약물의 종류 및 용량을 선택하고 또한 합병증이 발생하였을 때 이에 대한 조치들을 모두 포함한다.
즉 현실적인 목표는 아직 병의 진행을 멈출 수 있는 약물이 개발되어 있지 않기 때문에 가능한 한 오랫동안 독립적인 기능을 유지할 수 있도록 하는 것이다. 파킨슨병의 치료는 크게 비약물치료, 약물치료, 수술적 치료 등으로 나뉠 수 있지만 이번에는 약물치료에 국한하여 기술한다.
파킨슨병에 쓰이는 다양한 약물들
파킨슨병에는 다양한 약물들이 사용되는데 레보도파, 도파민 효능제, COMT 억제제, 셀레질린, 항콜린제제, 아만타딘 등의 약물이 주로 사용되고 있다.
이중 가장 강력한 효과를 발휘하는 약물이 도파민의 전구물질인 레보도파이다. 우리나라에서는 carbidopa 혹은 benserazide와 혼합된 레보도파 제제가 시판되고 있는데 표준형 제제(SinemetTM, IsicomTM 등)와 서방형 제제(Sinemet CR, Madopar HBS 등)가 있으며, 흡수시간을 단축시킨 Madopar dispersible과 같은 확산정도 유용하다.
표준형 제제나 확산정 등은 흡수가 빨라 약물 복용 후 약효를 빨리 발휘할 수 있고 서방형 제제는 혈중 반감기가 더 길다는 장점을 각각 가지고 있다. 그러나 레보도파는 십이지장에서만 흡수되므로 서방형 제제의 경우 레보도파의 생체이용률이 60∼70%로 감소하지만 장기 투여시 운동합병증의 부작용도 발생한다.
레보도파 다음으로 강력한 효과를 보이는 것이 도파민 효능제인데 국내에서 시판 중인 것은 bromocriptine, lisuride, pergolide, ropinirole, pramipexole 등이다. 이중 경구로 투여하는 bromocriptine은 다른 것들에 비하여 가장 약한 항파킨슨 효과를 보이는데 pergolide, ropinirole, pramipexole 등의 치료효과는 일반적으로 비슷하기 때문에 환자 개별적으로 개개인마다 가장 반응이 좋고 부작용이 적은 약물을 선택할 수 있다는 점에서 유리하다.
COMT 억제제는 COMT를 억제함으로써 레보도파의 생체이용률을 증가시키고자 하는 것이 주된 목적인데 레보도파의 최대혈중농도 및 이에 다다르는 시간의 변화 없이 반감기를 약 50% 증가시키고 area under the curve(AUC)를 75% 정도 증가시킨다.
COMT 억제제로 tolcapone와 entacapone가 있는데, 국내에서도 시판중인 entacapone는 말초에서만 작용하며 작용시간이 짧아 레보도파 투여시 매번 같이 복용하는데, 현재 파킨슨병 초기부터 레보도파제제와 병용시 운동합병증의 발생률을 감소시키는지를 평가하기 위한 임상연구도 진행중이다.
셀레질린(selegiline)은 단독 투여시 비교적 부작용은 적은 편이나 레보도파제제와 병용시 부작용이 증가될 수 있어 적어도 하루 10mg을 초과해서는 안되며, 고령환자에서 기립성 저혈압이나 정신과적 증상이 발생할 수 있는데 이런 경우 5mg qd로 감량하여 아침에 투여하고 정오 이후에는 복용하지 않도록 한다.
19세기 중반부터 널리 사용되어온 항콜린제제(anticholinergics)는 주로 진전을 경감시키는데 도움이 되며 다른 파킨슨병의 증상을 조절하는데는 상기한 도파민계 약물에 비해 효과가 떨어진다.
아만타딘(amantadine)은 항바이러스 제제로 완전히 밝혀지지 않았지만 파킨슨병에 도움이 된다고 보이는데 첫째 신경 말단부에서 도파민 분비를 촉진시키며, 둘째 신경 말단부에서 도파민의 재 흡수를 차단하고, 셋째 항콜린 작용과 넷째 glutamate 수용체를 block한다고 추정된다. 그러나 혼돈, 환각, 불면증, 악몽 등의 부작용도 나타나고 있다.
이외에도 말초 도파민 수용체를 차단하여 레보도파 및 도파민 수용체에 의한 위장관 증상을 예방하는데 도움이 되는 Domperidone와 삼환계 항우울제, 레보도파 혹은 도파민 효능제로 인한 정신병 증상에 사용되는 clozapine 등이 있으며 추가 임상연구도 진행중이다.
신경보호적 측면에서의 초기 파킨슨병 치료와 증상치료
신경보호적 측면에서 최초의 임상연구인 DATATOP study에서는 Selegiline과 항산화효과를 가진 vitamin E의 효과를 평가하였는데 증상치료가 필요치 않은 초기 파킨슨병 환자를 각각 네 군(selegiline, alpha-tocopherol, combination, double placebo)으로 분류하여 연구한 결과 vitamin E는 파킨슨병 증상진행을 완화시키지 못한 반면 selegiline 치료군에서는 증상치료 시작을 약 9개월 정도 지연시키면서 경미한 증상호전 효과는 보였지만 신경보호작용의 근거는 없는 것으로 최종결론을 맺었다.
최근에 DATATOP study 대상 환자를 추적한 연구에서 selegiline 치료군에서 보행동결의 발생이 유의하게 낮았다고 보고되었지만 신경보호효과인지 증상완화효과에 의한 것인지 결론을 내릴 수 없는 상태이다. 만약 이 결과가 사실이라면 진전이 없고 보행장애는 초기증상으로 발현하여 보행동결이 잘 생길 수 있는 환자에서 발병 초기에 selegiline를 투여하는 것이 바람직할 것이다. 이외에도 다양한 신경보호치료가 진행중이지만 그 효과가 입증된 것이 없는 가운데 도파민 효능제에 대해서는 다양한 근거로 신경보호작용을 기대하고 있다.
파킨슨병에서 증상치료를 언제 시작하는가에 대한 대답은 파킨슨병 증상으로 인한 기능장애가 있을 때라고 할 수 있겠지만 기능장애의 개념이 간단치 않아 환자마다 기준이 다르며, 여러 요인을 고려해야 한다. 또한 증상치료를 시작하기로 결정하였을 때도 어떤 약물을 선택할 것인가에 대해 다양한 고려를 해야 한다.
초기 파킨슨병에서 도파민 효능제를 단독요법으로 시작할 경우 운동합병증의 발생률을 낮출 수 있지만 모든 연구에서 UPDRS점수의 호전은 levodopa군이 도파민 효능제군보다 우수하였으며, 소수의 환자들(ropinirole 투여 환자의 34%, pramipexole 37%, cabergoline 35%)만이 단독요법만으로 3년 이상 증상조절 효과를 유지할 수 있었다는 점이다.
즉 약 3분의 2의 환자에서는 3년 이내에 결국 레보도파를 필요로 하게 되었던 것이다. 물론 이 환자들에서의 레보도파의 용량은 레보도파 치료군보다 적었다.
환자 개개인에 맞는 개별화되고 포괄적인 진료가 필요
현재 파킨슨병의 약물치료에서 아직까지 입증된 신경보호치료는 없지만 Selegiline은 경미한 증상 호전 효과를 보이며, dopaminergic therapy가 필요하기 전 상태에서 시작 치료로 고려할 수 있다.
Dopaminergic treatment를 필요로 할 때 레보도파나 도파민 효능제를 먼저 고려할 수 있겠고 증상조절효과는 레보도파가 더 우월하지만 운동합병증의 발생률은 도파민 효능제가 더 낮다.
또한 레보도파를 처음 사용할 때 표준형과 서방형 제제는 운동합병증 발생률에서 별 차이가 없다. 그러나 파킨슨병의 약물치료에서 가장 중요한 것은 환자마다 개별화된 전략으로 접근할 필요가 있으며 이를 위해 포괄적인 진료가 이루어져야 한다.
Motor complication과 Non-motor 증상에 대한 치료
성균관대학교 의과대학/ 삼성서울병원 신경과 이원용
파킨슨병(Parkinson’s disease)의 약물치료에 있어서 가장 근간이 되는 치료방법은 파킨슨병에서 부족해 있는 도파민을 보충하기 위해 도파민의 전구물질인 L-DOPA를 투여하는 것이다. 파킨슨병 환자에게 레보도파 치료를 시작하면 첫 1년 동안은 매우 좋은 치료효과를 보이게 되는데 이를“honeymoon”기간이라 부른다.
그러나 병이 진행하고 장기간 약물치료를 하는 경우 여러 가지 문제점에 직면하게 되는데 병이 진행된 advanced Parkinson’s disease는
첫째 적절한 레보도파 치료를 시행하는데도 독립된 생활을 하는데 장애가 있는 경우,
둘째 자세반사 기능의 소실로 보행시 조심을 요하는 경우,
셋째 동결현상이 있어 보행장애를 호소하는 경우,
넷째 Postural deformity를 동반하는 경우,
다섯째 레보도파 치료에 따른 운동동요(fluctuation), 이상운동증(dyskinesia), 정신질환(psychosis) 등의 후유증을 보이는 경우를 의미한다.
Advanced PD의 치료에 있어서 중점적으로 다뤄야할 문제는 장기간 레보도파 치료후 발생할 수 있는 운동후유증(motor complication)에 대한 치료와 non-motor 증상에 대한 치료이다.
Motor complication에 대한 치료
Motor complication은 크게 fluctuation(off state)과 dyskinesia 2가지로 분류할 수 있는데 임상 양상과 약물 투여 시간과의 연관성에 따라 세분화할 수 있다.
Motor fluctuation 및 dyskinesia에 대한 많은 연구를 통해 제시될 수 있는 가능성 있는 원인인자를 살펴보면
①파킨슨병의 진행으로 인한 nigrostriatal dopaminergic neuron의 소실,
②레보도파 pharmacokinetics의 변화로 인한 postsynaptic receptor의 지속적인 pulsatile stimulation,
③이로 인한 postsynaptic dopaminergic receptor 및 하부경로의 변화,
④불규칙적인 레보도파의 흡수 및 운반,
⑤dopamine receptor의 hyposensitization 등을 들 수 있다.
Motor fluctuation은 레보도파 치료 중 약 효과가 상실된 상태인‘off’가 나타나는 현상을 의미하는데‘off’현상은 파킨슨 증상인 진전, 서동, 근경직, 보행장애 등의 운동증상의‘off’현상 뿐 아니라 감각이상, 통증, 자율신경장애 증상, 우울증, 불안, 정신증 등의 non-motor‘off’의 증상도 동반될 수 있다.
Motor fluctuation의 증상에는 크게 Wearing-off, Sudden off, Delayed on, Freezing 등으로 나눌 수 있다.
먼저 Wearing-off 현상의 치료를 위해서 MAOB inhibitor인 selegiline이나 서방형제인 SinemintCR, MadoparHBS, COMT 효소 억제제, Madopar 확산정(Madopar dispersible)등을 투여할 수 있다.
그러나 최근의 임상연구를 통해 도파민 수용체에 작용하는 dopamine agonist를 사용하는 것이 제일 좋은 방법으로 제시되고 있는데 이는 dopamine agonist가 레보도파보다 half life가 길고, 음식물에 영향을 받지 않으며, agonist 자체가 가지고 있는 antidyskinetic effect 때문이다.
이와는 별도로‘Off’현상이 갑작스럽게 나타나거나 약물 투여시간과 상관없이 나타나는 경우에는 wearing-off의 일반적인 치료방법으로는 효과를 보기 힘들기 때문에 Madopar 확산정이나 액화 Sinemet을 투약한다.
레보도파 투여 후 약효가 나타나는 시간이 늦어지는 delayed on 이나 약효가 나타나지 않는 no‘on’현상은 레보도파의 pharmacokinetics의 장애와 연관성이 많다. 이 경우 약물이 십이장에서 흡수되기까지 gastric emptying time이 늦어지기 때문이다.
Gastric emptying time은 위장의 helicobacter 감염 등에 의해 늦어질 수 있으며, 일부 환자에서 단백질의 아미노산과 long neutral aminoacid인 레보도파가 음식물 성분 중 아미노산과 위장관 흡수 및 BBB 통과 단계에서 상호경쟁이 일어나기 때문으로 추정된다.
동결현상(Freezing)은 보행시 첫 발걸음을 뗄 때나 모서리 등을 돌 때 발걸음이 안 떨어지는 현상을 호소하는 경우를 말하는데, 약효가 없는‘Off’때도 나타날 수 있지만 오히려 약효가 있을 때 더 심해지는‘on’freezing도 있을 수 있으므로 이 둘을 감별해야 한다.
동결현상의 원인은 알려져 있지 않으나 병의 유병기간 및 레보도파 투약기간과 연관성이 있는 것으로 알려져 있다. 동결현상의 치료는 매우 어려운데 몇 가지 방법이 효과가 있다고 보고되고 있지만 확실치는 않은 상태이다.
Dyskinesia의 증상은 레보도파 치료와 연관된 이상운동증(levodopa-induced dyskinesia : LID)으로 약물투여 시기에 따라 여러 가지로 세분화되는데 나타나는 증상은 chorea, dystonia, myoclonus 등 다양하게 나타날 수 있다.
이중 Peak dose dyskinesia는 약물의 농도가 최고조에 이르렀을 때 나타나는데 dyskinesia의 정도가 심해지기보다는 dyskinesia의 duration이 증가된다.
Peak dose dyskinesia의 치료를 위해서는 우선 dyskinesia를 조장할 수 있는 selegiline, anticholinergics 등의 약제를 사용할 수 있고, 레보도파 용량을 낮추고 dopamine agonist를 병행 투여하는 것이 중요하다. 그 외에도 amantadine, dextromethorphan이나 riluzole 등을 시도해 볼 수 있겠다.
Diphasic dyskinesia는 레보도파의 약효가 나타날 때와 없어질 때 두 번에 걸쳐서 나타나기 때문에 diphasic란 이름이 붙었는데 dystonia 양상이 많고 통증을 동반할 수 있으며 다리에 주로 많이 나타나게 된다.
Diphasic dyskinesia의 치료는 Peak dose dyskinesia보다 어려운데 최근에는 dopamine agonist를 추가, 증량하고 레보도파를 보조적으로 사용하는 방법이 제일 많이 권유된다.
Off dystonia의 치료는 wearing-off의 치료와 동일하며 early morning off dystonia의 경우 전날 밤 서방형 레보도파 혹은 dopamine agonist를 투여하거나 아침에 일어나자마자 Madopar 확산정을 투약하는 방법이 도움이 된다.
Yo-yo-ing의 치료는 매우 어려워서 일반형 또는 서방형 레보도파로는 치료가 힘들며 오히려 dopamine agonist 투여가 도움이 될 수 있다. 액화 레보도파를 만들어 보관하며 필요에 따라 조금씩 마시는 방법도 사용할 수 있겠고 국내에는 없지만 apomorphine을 ingrademal pump나 subcutaneous infusion으로 투여하는 방법이 사용될 수 있다.
비운동성 증상들(Nonmotor symptoms)에 대한 치료
Nonmotor symptoms에는 감각 증상, 자율신경장애, 수면장애, 정신 장애, 인지기능 장애 등이 있다.
이 중 감각 증상은 무지근한 통증이나 화끈거리는 증상뿐 아니라 얼얼한 느낌을 호소하는 경우도 많다. 대개 감각 증상은 off 증상으로 이 경우 off 증상치료와 동일한 조치를 취하면 되나 peak does dystonia와 동반된 감각 증상의 경우 레보도파 용량을 줄여야 하며, 경우에 따라서 ergot제 dopamine agonist로 인한 burning pain, inflammatory skin이 나타날 수 있어 dopamine agonist를 끊어야 하는 경우도 있다.
자율신경장애는 다발성신경계위축증의 초기증상으로 알려져 있으나 파킨슨병에서도 관찰되고 있어 파킨슨병 후기 증상으로 자율신경장애가 나타날 수 있다.
배뇨장애에는 peripheral antimuscarinic drug인 oxybutynin을 투여하고, 야뇨증의 경우 항우울제인 amitriptyline을 투여하거나 intranasal DDAV을 자기 전에 뿌린다.
Impotence는 multiple system atrophy에서 더 흔하지만 파킨슨병 환자에서도 관찰 될 수 있어 sildenafil를 사용할 수 있다. 기립성 저혈압에는 약물 부작용의 가능성을 점검한 후 fluodrocortisone, midodrine 등을 투여한다.
변비는 여러 가지 복합적인 원인에 의해 올 수 있어 충분한 수분, 야채, 과일 등을 섭취하고 변비약을 사용하고 파킨슨 치료제를 증량하는 방법 등도 도움이 될 수 있다.
파킨슨병에서 수면장애는 매우 흔해서 약 90%에서 수면장애가 있다고 보고되고 있는데 Sleep fragmentation에는 취침전 서방형 레보도파나 dopamine agonist를 투여하는 방법이 도움이 될 수 있겠고, Sleep onset delay에는 취침 전 도파민제제가 도움이 된다.
Excessive daytime sleepiness에는 먼저 offending drug의 용량을 줄이고, Parasomnia and REM behavior disorder는 clonazepam, 레보도파, donepezil 등을 투여할 수 있다.
정신장애는 우울증, Anxiety and panic, 정신증으로 나타나는데 우울증에는 pramipexole, ropinirole 등의 dopamine agonists가 도움이 되겠고, Anxiety and panic에는 도파민제제를 투약하거나 lorazeparm, buspirone 등을 투여할 수 있다.
파킨슨병 환자에서 인지기능 장애는 정상인의 약 6배의 발생빈도를 보이는데 치료를 위해서는 먼저 selegiline, anticholinergics, amantadine, dopamine agonist를 끊고, 우울증 치료가 필요한 경우 항콜린효과가 큰 항우울제를 피하고, acetylcholinesterase inhibitor를 사용한다. 그 외에도 atypical dopamine antagonists도 도움이 될 수 있다.