대한노인병학회 추계학술대회가 지난해 11월22일부터 23일까지 서울 롯데호텔에서 개최됐다. 이날 발표된 연제중 관절질환의 약물치료를 정리했다.
관절 질환의 약물 치료
국립의료원 정형외과 김희천
여러 근골격계 질환 중에서도 퇴행성관절염(DA, degenerative arthritis)은 가장 흔한 질환으로 퇴행성 관절 질환(DJD, degenerative joint disease), 골관절염(OA, osteoarthritis) 등 다양한 이름으로 불리고 있으며 노인에서 흔하고 변형을 동반하므로 노인성 관절염, 변형성 관절염 등으로 불리기도 한다.
퇴행성관절염은 원인은 불명이나, 관절 연골이 닳아 없어지면서(gradual loss of articular cartilage) 국소적인 퇴행성 변화가 나타나는 질환이므로‘활막관절(synovial joint)에 연골의 결손(chondropathy)이 있으면서 관절주위의 골반응을 동반하는 질환’으로 정의할 수 있으며 류마티스 관절염처럼 염증반응이나 전신적 질병(systemic illness)을 동반하지 않으므로 비염증성 관절염(non-inflammatory arthritis)이라고 할 수 있다.
퇴행성 관절염은 특발성(idiopathic) 혹은 일차성(primary)과 이차성(secondary) 또는 속발성(successive)의 두 가지로 나눌 수 있으며, 특별한 원인이 없다고 생각되는 특발성(일차성) 관절염이 더 흔하다. 선천성 기형이나 커다란 외상의 병력 등 분명한 선행원인이 있는 경우를 이차성(속발성)이라 한다.
그러나 특발성과 이차성의 구별은 갈수록 점점 더 불분명해져서 류마티스 관절염 같은 염증성 관절염도 이환기간이 오래되면 종국에는 이차성 퇴행성관절염으로 이행한다고 할 수 있다.
이차성 퇴행성관절염은 선행원인이 있고 더 젊은 연령에서도 발생 가능하다는 점등을 제외하면 그 임상상과 특발성 퇴행성관절염의 임상 증상 사이에 중대한 차이점은 없으며 치료원칙도 특발성의 경우와 동일하다.
주의 깊게 약물치료하면 통증 등 자각 증상 줄일 수 있어
퇴행성 관절염은 관절 질환 중 가장 빈도가 높고 노화와 관련이 깊어서 나이가 들면서 발병이 증가하여 외국의 경우 65세 이상 인구의 50% 이상에서 몸의 한 관절 이상에 앓고 있고, 55세 이상 인구의 15%가 슬(무릎)관절에 저명한 증상의 퇴행성 관절염을 앓고 있다는 보고가 있으며, 서구에서는 노인 장애를 유발하는 심혈관계 질환 다음의 최대 원인 질환이다.
원발성 퇴행성 관절염은 슬(무릎)관절, 고(엉덩이)관절, 수지관절, 척추관절에 흔하며 이 양상은 외국이나 우리나라나 비슷한 경향이지만 우리나라의 경우 서양인에 비해 고관절의 이환 빈도가 현저히 낮은 것이 특징적이다.
이환 관절에 통증 및 경직감(stiffness)이 있고 활동에 의해 악화되고 휴식에 의해 경감된다. 조조경직(morning stiffness)은 없거나 있더라도 30분 이하이다.
운동시 탄발음(crepitus on movement)이 특징적이고, 경한 염증반응인 국소열(warmth), 종창(swelling), 압통(tenderness) 등이 발견되는 경우가 있으나 발적(redness)은 거의 없으며 다른 염증성 관절염에서와 같은 현저한 국소 염증반응은 없다. ESR 증가, 전신열, 체중 감소, 식욕 부진 증의 전신증상은 없다.
단순 방사선 소견으로는 관절강(joint space)의 협소(narrowing) 및 소실(loss), 연골하골(subchondral bone)의 골경화 (sclerosis), 골극(osteophyte)의 형성 등이 있으며, 합병 소견으로 관절의 아탈구, 변형, 관절내 유리체의 형성 등이 관찰된다.
관절 연골의 퇴행성 변화를 완전히 정지시키길 수 있는 확실한 방법은 아직 없으며 따라서 질병의 완전 관해를 유도하는 효과적인 치료는 아직 증명된 바 없다.
그러나 환자를 교육하여 질병의 성질을 이해하도록 하여 직업환경 및 생활습관을 개선하고 운동요법과 국소적인 대증요법을 병용하면 질병의 악화를 줄일 수 있으며 주의 깊은 약물치료로 통증 등의 자각 증상을 줄일 수 있다.
2000년 ACR(American College of Rheumatology)에 의해 권고된 하지 관절의 비약물적 보존적 치료에는 체중감소, 유산소 운동, 관절 운동, 근력강화 운동, 물리치료, 보행 보조구 및 보장구의 사용, 테이핑 등이 포함된다. 이미 변형과 장애가 발생한 경우에는 적기의 수술치료로 유병상태를 개선할 수 있다.
약물치료의 역할에 대하여는 논란이 많으며 특히 고령 환자에서는 위장관 증상이나 간독성, 신독성 등의 부작용 발현 유무를 세심히 관찰하여야 한다. 부작용은 노인에서 더 자주, 심하게, 뚜렷한 증상 없이 발현되므로 주의를 요한다.
경도 및 중등도 환자에서 약물 사용의 목적이 순수하게 진통의 목적이라면 우선은 NSAID가 아니고 부작용이 적은 acetaminophen을 먼저 시도하는 것이 바람직하지만 실상은 다양한 NSAID가 초기 선택제로 쓰이고 있다.
교과서적으로는 acetaminophen 같은 단순 진통제에 비해 NSAID가 효능의 증진은 별로인 반면 부작용 발현율만 높다고 논하고 있으나 실제 임상적으로는 경도의 국소 염증반응을 동반한 관절염의 형태가 많고 또 부작용을 줄인 NSAID가 계속 개발되어 치료자의 주목을 끄는 등의 요인으로 대부분에서 NSAID가 주 치료제로 선호되는 실정이다.
최근에는, 증상이 심한 환자에서는 acetaminophen에 비해 ibuprofen이 더 우수하였다는 보고, acetaminophen에 비해 diclofenac 투여군에서 통증 경감 및 기능회복이 더 우수했다는 보고, 환자의 선호도가 acetaminophen 보다는 NSAID에서 더 높았다는 보고 등, NSAID를 초기 선택함에 유리한 결과 보고들이 있었다. 그러나, 아직도 acetaminophen은 비용, 효능, 독성 등을 감안할 때 초기선택제로 시도할 가치는 있다고 볼 수 있다.
acetaminophen의 일일 최대 용량은 4 gm이며 이 범위의 용량에서는 간독성은 드물다. 그러나 간질환이 있는 환자에서는 주의 깊게 사용하여야 하고 알코올 남용자에서는 금기이다. 신기능이 저하된 환자에서는 비교적 안전하게 사용할 수 있다.
NSAID의 효능과 부작용은 약제에 따라 차이가 많고 또 환자마다 반응이 다르므로 몇 가지를 투여해서 환자에게 맞는 약을 찾고 증상이 나쁠 때만 약을 투여하고 개선되면 약을 끊어 보는 형태의 투약이 원칙적이며 전술한 바와 같이 노인에서는 더욱 저용량으로 짧은 기간만 간헐적으로 사용하는 것이 바람직하다.
장기 투여가 불가피할 때에는 부작용을 감시하기 위해 정기적인 간 및 신장기능 검사와 뇨 및 혈액검사가 요구된다. 항고혈압제, 저혈당제, 항응고제 등과 상호작용이 강하므로 병합투여시 약제 부작용 유무를 추적 관찰하여야 하며 이렇게 약물 상호작용에 의한 부작용이 우려되는 경우에는 작용시간이 짧은 ibuprofen이나 ketoprofen 같은 NSAID 의 투여를 고려할 수 있다.
약물치료의 부작용, 노인에서 더 자주, 심하게, 뚜렷한 증상없이 발현
NSAID에 의해 유발 가능한 유해효과(adverse effects)는 다양하다.
가장 흔한 위장관 부작용을 줄이는 목적으로 misoprostol 같은 프로스타글란딘(PG) 유도체, omeprazole, famotidine 등의 병용 투여가 유효한 것으로 보고되었으므로 특히 65세 이상, 위장출혈이나 위궤양의 과거력이 있는 경우, 스테로이드나 항응고제 병합투여 등 상부 위장관계 부작용의 위험 인자를 지닌 환자에서는 고려할 수 있다.
통상용량의 H2 blocker 투여는 십이지장궤양의 예방 효과는 있으나 위궤양 예방 효과는 없는 것으로 보고되었다. 노인 환자에서 위장관 부작용의 발현율은 NSAID의 투여 용량에 비례하며 etodolac, nabumetone, 저용량의 ibuprofen 등은 위장관 부작용이 적은 NSAID로 알려졌다.
혈소판 응집을 억제하는 작용이 있으므로 이 기전으로 위장관 출혈의 위험성을 더 높이는 효과가 있다.
신장계 부작용은 체액량이 감소한 경우나 이뇨제를 병합 투여할 경우에 위험도가 높으며 정상인에서 고혈압이 유발될 수도 있고 기왕의 혈압강하제로 혈압이 잘 조절되던 환자에서도 혈압이 상승하는 경우가 있으므로 주의를 요한다.
nonacetylated salicylate는 PG 억제 효과가 미미하므로 신장 기능이 저하된 환자에서 선택할 수 있으며, sulindac도 prodrug로서 신장 배설 시에는 비활성 형태로 바뀌므로 비교적 안전하다고 알려져 있다.
두 종류 이상 NSAID의 병합 투여는 효능의 증진 없이 부작용만 늘이므로 회피하여야 하지만 진통효과를 얻기 위한 목적으로 또 다른 종류를 저용량으로 복합처방하기도 한다.
NSAID의 투여가 연골대사에 작용하여 본 질환의 경과에 영향을 주느냐는 논란이 있다. 증상을 동반한 퇴행성 관절염에서 NSAID의 투여가 도움이 된다는 증거는 없는 것이 사실이다.
그러나, 이러한 사실이 꼭 본 약제가 퇴행성 관절염에서 효능이 없다는 결론을 의미하는 것은 아니며 오히려 아직까지 이 분야에서 광범위하게 잘 고안되어 시행된 무작위 임상 시험이 없다는 것을 의미할 수 있다.
NSAID의 여러 항염기전 중에서는 cyclo-oxygenase(COX)를 억제하여 PG의 생합성을 억제함이 특히 중요한데 최근에는 두 가지 COX isoenzyme 의 존재와 성상이 밝혀지면서 특이적인 COX-2 inhibitor가 위장관 부작용 및 혈소판 기능장애 등을 줄이면서도 항염증 및 진통 작용은 유효하리라는 이론적 배경으로 각광을 받고 있다.
내재적(constitutively)으로 발현되어 생리적 기능을 수행하는 PG 합성에는 COX-1이 작용하고 염증성 자극에 의해 유도되어 염증을 유발하는 PG 합성에는 COX-2가 작용하므로, NSAID와 관련된 부작용은 주로 COX-1의 억제에 의해 발생하고 항염 효과는 COX-2의 억제에 기인하리라 추정되고 있기 때문이다.
celecoxib 및 rofecoxib 투여 후 내시경 연구에서 위, 십이지장 궤양의 빈도는 기존 NSAID 보다 적으며 위약군과 유사한 정도라는 예비 보고들이 있었다. 또한 특이적인 COX-2 inhibitor는 혈소판 기능 및 출혈에 영향이 없으므로 수술 전후 환자 및 항응고제 투여 환자에서도 선호된다.
반면에, 기존의 NSAID에 비해 신독성을 줄인다는 증거는 없으므로 고혈압, 울혈성 신부전, 신질환자 등에서 투여할 때에는 역시 주의가 필요하다.
정상인에 비해 퇴행성 관절염 환자에서는 활액(synovial fluid)의 점성과 탄성이 감소하고 hyaluronan (hyaluronic acid)의 분자량도 적어지는 점에 착안하여, 연골손상 완화 및 대사 촉진제로서 hyaluronan를 관절내 투여하면 활액의 점성이 증강되고 염증이 완화하며 통증 수용기가 감작되는 효과가 있다고 알려져 있다.
이러한 효능은 관절 내에서의 반감기보다도 오래 지속되므로 약리기전은 정확히 알 수 없는 형편이다. 저자의 개인적인 경험은 부정적이다.
전신적인 스테로이드 투여는 적응이 되지 않는다. 국소적인 스테로이드 주사(up to 40 mg triamcinolone hexacetonide)는 도움이 되는 경우가 있으며 관절에 삼출(effusion)이 있는 경우 관절내 주사로 유효한 결과를 얻는 수가 많지만 반복적인 관절내 투여는 피해야 한다. 최소 2∼3 개월, 바람직하게는 6개월 이전의 반복 투여는 바람직하지 않다.
비록 증상은 개선시키지만, 정상 연골의 생리를 저해하며 관절병변을 야기하기 때문이다. 관절내 투여 후에는 몇 일 간의 휴식이 권장되며 대개 수 시간 혹은 수 일 내에 동통과 종창이 소실되고 운동 범위도 호전되며 이러한 증세의 호전은 수주 또는 수개월 이상 지속된다.
관절내 투여 후 몇일간의 휴식 권장
중추에 작용하는 합성 opioid agonist로 신기능이 저하되어 NSAID를 쓸 수 없는 환자나 NSAID에 불응성인 경우 등에 유용하지만 오심, 현훈, 변비 등 부작용 발현율이 적지 않다. 증상의 개선이 아니라 연골의 파괴를 늦추거나 막아서 질환의 경과에 긍정적인 영향을 줄 수 있는 약물로서 개발된 부류로서 과거에 연골보호(chondroprotective) 약물이라고 불리던 것인데 이를 DMOAD(disease-modifying OA drug) 혹은 STMOAD (structure-modifying anti-OA drug)라고 부른다.
사실은 류마티스 관절염에 사용되는 DMARD(SAARD)에 대칭되는 개념적인 용어로 여겨지며 실제로 이런 작용을 지닌 약물이 존재한다고는 증명되지 않았다.
일부 NSAID가 in vitro에서 다당단백과 콜라젠 등의 대사에 관여하여 연골보호 작용이 있다고 주장되었으나 아직 확실치 않다. 소의 연골에서 다당단백의 구성성분을 추출한 이종물질인 Arteparon (GAGPS) 과 Rumalon (GP-C)이 유럽에서 상용화되어 임상적으로도 부분적인 성과가 있었으나 과이종간의 질병전파 위험, 출혈 및 아나필락시스 부작용, 사람에서의 불확실한 효능 등의 이유로 최근에는 사용되지 않는다. 1990년대 초반부터는 Doxycycline의 경구투여가 동물실험에서 효능이 확인되었으나 사람에서의 임상적 성과는 알려져 있지 않다.
관절연골의 세포외 기질을 이루는 점액다당류(proteoglycan)의 전구물질인 glucosamine sulfate(권장용량 1500 mg)와 점액다당류 중 하나인 chondroitin sulfate(1200 mg)를 동물에서 추출하여 경구 투여하면 증상의 개선이 있는 것으로 보고되었으나 아직 확실치 않다. 이 제제들은 극히 적은 빈도의 가역적인 위장관 부작용 외에는 특이한 독성은 없으므로 투여를 시도해 볼 수 있다.
류마티스 관절염(류마토이드 관절염, 류마티스양 관절염, RA rheumatoid arthritis)은 원인 불명의 진행성 만성 염증성 질환으로 병리적으로는 활막 세포의 과증식, 신생혈관의 증식, 단핵새포의 침윤에 의해 육아조직인 pannus가 형성되어 결과적으로 관절연골의 미란(erosion)과 관절 파괴가 일어난다. 세계적으로 인구의 0.5 내지 1%가 이환되어 있고 남성보다 여성에서 약 3배 정도 많으며 유병율은 나이가 증가함에 따라 늘어난다.
대표적인 자가 면역성 질환으로 간주되며, 현재까지의 연구로는 유전적으로 susceptible한 개인이 환경 발동(environmental agent)에 노출되면 자가면역 반응이 시작되고 이에 의해 cytokines 등 매개물질의 생성이 촉진되는 것으로 짐작되고 있다.
대칭적으로 침범된 관절에서 부종 및 압통이 있고 1시간 이상 지속되는 조조경직이 있다. 약 80% 환자에서 rheumatoid factor가 검출되고 단순 방사선 소견 상 관절 미란과 관절주위 골조송증(osteoporosis)이 있다. 방사선 소견상 퇴행성 관절염에서는 비대칭적인 관절강의 협착(narrowing of joint space)을 보이지만 류마티스 관절염에서는 관절강이 전반적으로 고르게 좁아지게 된다.
어느 관절도 침범 가능하지만 말초 관절인 수지의 중수지 관절과 근위지 관절을 침범하고, 수근관절, 주관절, 슬관절 등에도 흔하다. 1987년 ACR에서 제시된 진단 기준 7개 항목 중 4개 이상이 나타나고 관절 증상이 적어도 6주 이상 경과된 경우에 진단되는데, 7개 항목은 조조경직, 세 관절 이상의 종창, 수지 관절의 종창, 대칭성(symmetrical) 종창, 류마토이드 결절(nodule), 혈청 rheumatoid factor, 방사선학적 변화 등이다.
장애가 비교적 빨리 진행되며 방사선학적 변화도 급속할 수 있다. 심각한 장애를 유발할 뿐 아니라 수명(life expectancy)도 단축되는데 단축 효과는 딩뇨병 및 뇌졸중에 비견된다.
간혹 진단 기준에 부합되었던 환자에서도 증상 발현 후 6∼12 개월 내에 자연 관해(spontaneous remission)가 일어나지만, 대개 3∼6 개월 지속된 관절염 증상 및 징후가 있었던 대부분의 환자에서는 진행성 질환의 양상을 취하게 된다.
치료는 교육, 휴식, 운동, 온열 및 한냉치료, 식이요법, 체중 감소 등의 비약물적 치료와 약물 치료, 수술 치료 등을 적기에 시행하여야 한다.
과거에는 환자 치료에 있어서 피라미드의 순차적인 전략에 의거하여 투약하였다. 즉, 초기선택 약제로 NSAID를 우선 투여하였으며, 향후 관절 파괴가 심해질 때까지는 DMARD 약제의 투여는 늦추는 경향이었다.
하지만 이런 순차적 투여 방법은 기능 감소, 방사선학적 진행, 경제적 손실, 근로 장해, 수명의 단축 등을 포함하여 장기추시 상 불량한 결과를 초래함이 밝혀졌다. 따라서 근래의 치료 경향은 적극적으로 염증을 조절하여 장차의 손상을 예방하는 것을 강조하고 있다.
즉, NSAID 뿐 아니라 질환의 초기에 DMARD를 투여하거나, DMARD 단독 약제의 최대 용량 투여 후 개선이 없으면 두가지 이상 DMARD를 복합 투여하는 경향이다. DMARD 투여가 관해를 유도하는 경우는 드물지만, 이런 적극적 치료가 장기적 관점에서 불량한 예후를 방지하거나 늦출 가능성은 있기 때문이다.
초기에 다중 투약하고 증상이 조절된 후 약제의 가짓수를 줄여나가 종국에는 가장 독성이 적은 약제만으로 유지하는 이런 전략을 step-down approach라 한다.
glucocorticoid의 경우 질병의 진행을 억제하지는 못하며 장기간의 치료에 의한 부작용이 크므로 NSAID 투여로도 증상이 조절되지 않는 환자에서 잠시만 투여함이 바람직하다. 대개는 증상이 심한 환자에서 DMARD가 추가 투여되어 효능을 발휘할 때까지만 투여하고, 이후에는 용량을 줄여가며 끊는 방법으로 쓰게 된다.
prednisolone을 1일 1회 경구 투여하되 7.5∼10mg을 넘지 않도록 한다. 3∼5mg 이하의 저용량은 장기 투여해도 고용량 투여 때와 같은 부작용의 발현 없이 다수의 환자에서 증상의 개선과 얼마간 disease-modifying action도 기대할 수 있다는 보고도 있으나 확실치 않다.
제3세대 당질코르티코이드라 할 수 있는 deflazacort는 골조송증을 줄이는 효능이 있다하여 주목을 받고 있으나 아직 확실치 않고, 임상적으로는 prednisolone 보다는 환자의 선호가 떨어지는 듯하다. 증상이 심한 환자에서 5% D/W 0.1L에 methylprednisolone 100mg을 섞어서 1시간 IV를 3일간 반복하는 소위 methylprednisolone mini-pulse therapy는 임상적으로 유용할 때가 있다.
치료는 교육, 휴식, 운동, 온열 등의 비약물적 치료와 약물 치료, 수술 치료 등을 적기에 시행하여야
DMARD(disease-modifying antirheumatic drug)는 그 자체로서 진통효과는 없으나 질병의 활동을 억제시켜 증상의 개선을 유도하는 약물로 질병의 관해를 유도하지는 못하며 투여 후 효과가 늦게 나타나므로 SAARD(slow-acting antirheumatic drug)라고도 부른다. 현재 다빈도 처방되는 대표적인 항류마토이드 제제는 다음과 같다.
methotrexate(MTX)는 저렴한 가격이고 복용이 1주 1회로 간편하고, 약효 발현이 투여 후 4-8주로 빠른 편이고, 독성이 적고 환자의 순응도가 높으며, 치료 효과가 좋아서 근래 가장 많이 사용되는 DMARD 중 하나이다.
초기 투여량은 1주 1회 5∼7.5mg이고, 4주마다 2.5mg 증량하며, 최대 용량은 15∼20mg이다. 부작용으로 간혹 복통을 호소하는 환자의 경우에는 하루 두 번으로 나누어 복용하거나, folic acid 1 mg을 같이 복용하도록 한다. 독성을 감시하기 위해 정기적으로 CBC, 소변 검사, 간기능 검사 등이 필요하다.
간독성이 가장 문제가 되는데, 간기능 검사가 불량한 환자나 음주자, 비만자 등에서는 쓸 수 없다. 폐독성은 폐섬유화나 간질성폐염 환자에서는 문제가 된다.
Hydroxychloroquine(HCQ)는 항말라리아 약제의 일종으로 DMARD 중 독성이 제일 적은 반면 효능도 조금 약한 편이다. 1일 1회 300∼400mg 투여하며, 일반적 용량(400mg 이하)에서는 우려하지 않아도 좋다고는 하지만 망막 독성을 감시하기 위해 정기적인 안과 검진이 필요하다.
D-penicillamine(DPN)는 1일 1회 250mg 투여하며, 효과가 발현한 환자에서는 그 효능이 아주 우수하고 관절외 증상이 있는 환자에서도 유용하지만, 드물게 자가면역 질환인 myasthenia gravis나 갑상선 질환 등의 심각한 독성을 유발할 수 있으므로 쓰기에 조심스러운 편이다. 간독성은 없으며 신독성은 감시하여야 한다.
Sulfasalazine(SSZ)는 HCQ 다음으로 부작용이 적고 약효 발현이 투여 후 4-12주로 빠르며 골미란을 억제한다는 보고가 있어 사용되는 약제이다. 타 약제와의 병용요법에도 효과가 있어서 MTX, HCQ 와 함께 사용되기도 한다.
초기에 1일 1회 500mg을 투여하고 1주마다 500mg씩 증량하며 최대 용량은 2gm이다. 아주 드물게 골수 부작용(백혈구 감소증)이 있으므로 초기에는 2∼4주마다 CBC 검사가 필요하다.
Leflunomide는 비교적 최근에 개발된 pyramidine 합성 억제제로 MTX와 비슷한 정도의 임상효과를 보이고 골미란을 억제한다는 보고가 있다. MTX와 병합하면 부가적인 효과를 얻을 수 있다고 알려져 있으나 이 경우 간독성의 위험도 높아질 수 있다. 국내에서는 아직 임상경험이 없다.
BMR(biological response modifier)는 일종의 실험적 요법으로 생체의 면역반응의 각 과정에 작용하여 면역반응을 이로운 방향으로 조절시켜 주는 물질로서 monoclonal anti-CD4 antibody, monoclonal anti-TNF antibody, IL-1 receptor antagonist, soluble IL-1 receptor 등이 있다.