~고위험 AMI환자의 생명예후~
ACE억제제에 대한 ARB 상승효과
【미국·플로리다주 올랜도】 급성심근경색(AMI) 후의 고위험환자에 대한 안지오텐신II 수용체 길항제(ARB) 투여로 ACE억제제를 투여한 경우와 동등한 사망감소 효과가 나타난다고 대규모 임상시험 VALIANT(Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial)에서 밝혀졌다.
그러나 ACE억제제에 ARB를 추가 투여하는 것은 ACE억제제 단독투여에 비해 그 이상 사망률을 낮추는 효과는 없다는 사실도 판명됐다. 이곳에서 열린 제76회 미국심장협회학술대회(AHA 2003)에서 발표된 것으로 이 시험의 원저논문은 New England Journal of Medicine(349:1893-1906)에 게재됐다.
ARB우수성 증명
AMI 후 고위험환자에 ACE억제제를 투여하면 사망을 줄일 수 있다고 여러 플라시보 대조시험에서 증명돼 왔지만, ACE억제제와 다른 기전으로 레닌 안지오텐신(R-A)계를 억제하는 ARB가 AMI환자의 생명 예후를 개선시킬지는 확실하지 않았다.
또한 ACE억제제와 ARB의 병용은 단독사용보다 R-A계를 보다 완전하게 억제하기 때문에 생명예후개선효과도 높아질 것으로 기대되고 있었다.
그래서 심부전 징후가 있거나 좌실수축 기능장애가 나타나거나 이 양쪽을 모두 갖고 있는 고위험 AMI후 환자를 1)ACE억제제 캡토프릴군(4,909명) 2)ARB발살탄군(4,909명)3)양제 병용군(4,885명)의 3개군으로 무작위로 나눈 VALIANT가 실시됐다.
시험제는 소량부터 시작하여 캡토프릴군은 이미 생명예후 개선효과가 증명된 1일 50mg×3회, 발살탄군은 1일 160mg×2, 병용군은 캡토프릴 50mg×3회+발살탄 80mg×2회를 목표 용량으로 정했다.
이번 시험에서는 ARB가 ACE억제제에 대해 우위성을 보이지 못했을 경우, ARB가 ACE억제제와 동등하다고 생각해도 좋은지를 비열성(非劣性)분석으로 검증할 수 있게 디자인됐다.
베이스라인의 환자 배경은 평균연령 64.8세, 여성비율은 31.1%, 평균혈압 123/72mmHg, 평균 좌심실박출률 35.3%, 당뇨병합병 23.1%. 고혈압합병 55.2%, 흡연 31.7% 등이었다.
24.7개월간 추적한 결과, 1차평가 항목인 ‘총사망’ 발생률은 캡토프릴군 19.5%, 발살탄군 19.9%로 유의차는 없어, 발살탄이 캡토프릴에 비해 우위성을 보이지는 않았지만, 비열성 분석결과 발살탄은 AMI환자의 사망감소 효과면에서 캡토프릴보다 뒤떨어지지 않는 것으로 나타났다.
한편 병용군의 총사망률은 19.3%로, 역시 캡토프릴군의 19.5%에 비해 유의차가 없어, 캡토프릴에 발살탄을 투여해도 사망감소효과가 증가하지 않는 것으로 밝혀졌다(그림).
2차평가 항목인 ‘심혈관사+MI재발+심부전에 의한 입원’ 발생률 역시 3개군에서 유의차는 없었다(캡토프릴군 31.9%, 발살탄군 31.1%, 병용군 31.1%).
양제병용하면 부작용 증가
부작용에 따른 시험제 중지율은 캡토프릴군 7.7%, 발살탄군 5.8%, 병용군 9.0%로, 캡토프릴군에 비해 발살탄군에서 유의하게 낮았으나, 병용군에서는 유의하게 높았다.
또한 부작용때문에 용량을 줄이게 된 빈도는 캡토프릴군 28.4%, 발살탄군 29.4%로 차이는 없었지만, 병용군에서는 34.8%로 나타나 캡토프릴군에 비해 유의하게 높았다.
용량을 낮추게된 원인을 각 사례별로 보면, 기침이 역시 캡토프릴군이 5.0%로 발살탄군의 1.7%보다 유의하게 높았다. 그러나 저혈압은 캡토프릴 11.9%에 비해 발살탄군 15.1%, 병용군 18.2%로 각각 유의하게 높았고, 신기능장애도 캡토프릴군 3.0%에 비해 발살탄군 4.9%, 병용군 4.8%로 높게 나타났다.
이상의 결과에서 VALIANT연구자들은 “AMI 후 고위험환자에 대해 발살탄은 캡토프릴과 동등한 효과를 갖고 있지만 캡토프릴에 발살탄을 추가투여하는 것은 생명예후를 개선시키지 않을뿐만 아니라 부작용을 증가시킨다”고 결론내렸다.
CREST
실로스타졸, 스텐트留置후 재협착 감소
폐쇄성동맥경화증에 따른 궤양이나 동통, 냉감 등의 허혈성 증상 개선에 이용되고 있는 혈소판응집억제제 실로스타졸에 스텐트 유치 후의 재협착을 예방하는 효과가 있는 것으로 다기관 공동무작위 이중맹검 플라시보대조시험인 CREST(Cilostazol for RESTenosis)에 의해 밝혀졌다.
당뇨병이나 小혈관에서도 같은 효과
포스포디에스터레이스(phosphoediesterase) III억제제인 실로스타졸(cilostazol)에는 항혈전작용이나 혈관확장 작용뿐만 아니라 in vitro에서는 평활근 세포증식억제작용도 나타남에 따라 스텐트 유치 후의 재협착예방효과가 기대되고 있었다.
이번 CREST의 대상은 관상동맥에 스텐트를 유치한 환자 705명으로 무작위로 1)플라시보군 351명 2)실로스타졸(1일 100mg×2)군 354명으로 나누고 6개월간 투여했다.
아스피린과 항혈소판제인 clopidogrel(플라빅스)은 대상자 전원에 투여됐다. 환자배경은 평균연령 60세, 4분의 1이 여성이고, 4분의 1이 당뇨병을, 3분의 2가 고혈압을 합병하고 있었다. 베이스라인의 대조혈관 직경과 최소혈관 직경(MLD)에서 양쪽군의 유의차는 없었다. 6개월 후에 정량적 관상동맥조영(QCA)을 받은 507명에 대해 검토했다.
1차 평가항목은 스텐트 안쪽 및 그 양끝에서 5mm까지의 6개월 후 MLD. 플라시보군의 1.67mm에 비해 실로스타졸군에서는 1.81mm로 유의했다(P=0.0035).
이 평가에서 나타난 재협착률(혈관직경 50%이상 협착)은 플라시보군 34.59%에 비해 실로스타졸군에서는 20.88%로 유의하게(P=0.0006) 낮았고, 상대위험 감소율은 39.5%였다. 또 스텐트내에서의 재협착률은 플라시보군 31.37%, 실로스타졸군 20.08%였다(P=0.0038).
또 서브그룹을 분석한 결과, 당뇨병환자에서는 재협착률은 플라시보군 36.99%에 비해 실로스타졸군 16.95%로 유의하게(P=0.0108) 낮았다. 혈관 직경이 3mm 미만인 경우에도 실로스타졸을 통해 유의한 재협착 억제효과가 얻어졌다(34.48% 대 21.93%, P=0.0071).
사망, 심근경색이나 뇌졸중의 발병, 표적혈관재혈행재건, 출혈, 재입원은 양쪽군에 유의차를 보이지 않았다.
보고자인 미국 에모리대학 John S. Douglas, Jr.교수는 “스텐트 유치후의 실로스타졸 경구투여는 재협착률을 유의하게 저하시켰다. 당뇨병례나 소혈관병변에서도 그 효과는 나타났다”고 결론내렸다.
SPORTIF V
~非판막증성 심방세동에 동반하는 뇌색전~
경구트롬빈억제제 엑산타 와파린과 동등한 예방효과
뇌색전 위험이 높은 비판막증성 심방세동(NVAF)환자에는 예방을 위한 와피린 투여가 필요하지만, 투여량을 조절의 어려움이나 출혈 위험을 겸해 현실적으로는 투여가 실시되지 않고 있는 경우가 많다. 와파린을 대신하는 새로운 약제가 요구되고 있는 가운데, 경구 트롬빈 억제제 ximelagatran(시멜라가트란, 상품명 엑산타)에 와파린과 동등한 ‘뇌졸중·전신성색전사고’ 예방효과가 있으며, 출혈 위험은 와파린보다 적은 것으로 대규모임상시험 SPORTIF(Stroke Prevention Using an Oral Thrombin Inhibitor in Atrial Fibrllation)V에서 확인됐다.
간에 나타난 기능이상은 일과성
SPORTIF는 뇌색전의 위험인자(75세 이상의 고령, 뇌졸중·일과성 뇌허혈발작 과거력, 고혈압, 심부전 등)를 최소 1개는 갖고 있는 NVAF환자를 무작위로 1)와파린(INR에서 2.0~3.0을 유지하도록 용량을 조절)군 2)ximelagatran(1일 36mg×2회를 고정용량으로 투여)군으로 나눈 시험으로, ximelagatran이 와파린에 비해 효과가 떨어지지 않는다는 사실(비열성)을 증명할 수 있게 디자인됐다.
오픈라벨 방식으로 실시된 SPORTIF III(대상 총 3,407명)에서는 ximelagatran의 유용성이 증명되어 이미 올 봄 미국심장병학회(ACC)에서 그 결과가 발표된바 있는데, 이중맹검법을 이용한 SPORTIF V(대상 총3,922명)도 실시돼 이번에 발표되었다.
2차평가 항목은 intention to treat(ITT)분석에 의한 ‘모든 뇌졸중(허혈성·출혈성)+전신성색전사고’. 평균 20개월 추적한 결과, 와파린군 37명과 ximelagatran군 51명이 1차평가 항목을 일으켰고, 그 연간발생률은 각각 1.2%, 1.6%로 양쪽군의 차이는 유의하지 않아(P=0.013), 와피린보다 ximelagatran의효과가 떨어지지 않는 것으로 나타났다.
부작용으로는 중증의 출혈 발생률이 와피린군의 경우 1년에 3.1%, Ximelagatran군 2.4%로 유의차는 없었지만(P=0.16), 중증인 경우와 경도인 경우를 모두 합친 출혈 발생률은 와피린군 47%에 비해 ximelagatran군 37%로 유의하게(P<0.0001) 낮았다.
한편 간효소인 알라닌 아미노스트랜스퍼라제(alanine aminotransferase:ALT)가 정상 상한치의 3배 이상으로 상승한 환자의 비율은 와파린군의 0.8%인데 반해 Ximelagatran군에서는 6.0%로 많았지만(P<0.001), 이 상승은 일과성인 경우로 치료의 계속·중지에 상관없이 대부분이 베이스라인 수치로 되돌아왔다.