~항TNF약 병용요법과 DMARD병용요법~
초기RA 개선에 유의차 없어
【미국·플로리다주 올랜도】 초기 류마티스관절염(RA)에 대한 적극적인 치료가 예후를 개선시키는 것은 당연하지만 생물제제를 포함하여 실제로 어떠한 치료전략이 예후 개선에 가장 효과적인지는 아직 합의가 이루어지지 않고 있다.
제67회 미국류마티스학회(ACR 2003)에서는 이 문제를 해결해야 하고 초기 RA환자 508명을 대상으로 4건의 치료방법을 비교한 다시설 무작위화시험인 BeSt의 결과가 보고됐다.
암스테르담 자유대학 의료센터의 J.K. de Vries-Bouwstra씨에 의하면 적어도 1년간의 추적에서는 초기부터 질환적응 항류마티스제(DMARD) 병용요법과 항종양괴사인자(TNF)제인 인플릭시맙+메토트렉세이트(MTX)병용요법의 사이에는 질환활동성의 개선에 유의차는 나타나지 않았다.
한편 양쪽은 모두 DMARD단독요법, DMARD스텝업요법에 비해 초기RA 개선에 유의하게 우수했다고 한다.
항TNF제 병용군에서 부작용 증가 없어
대상은 발병한지 2년 이내이고 1987년 ACR진단기준상 RA로 진단되고, DMARD치료를 받지 않은 RA환자 508명. 1)DMARD단독요법(1군) 2)DMARD 스텝업(step-up)요법(II군) 3)초기DMARD병용요법(IV군)-등 4개군으로 무작위로 나누었다.
치료성적은 3개월마다 치료방법에 대해 모르는 의사가 유럽 류마티스학회(EULAR)에서 권장하는 질환활동성 스코어(DAS), 건강평가질문표(HAQ)를 평가했다. X선 소견은 2명의 의사가 Sharp/van der Heijde스코어(SHS)를 평가했다.
3개월 마다의 평가에서 DAS>2.4인 경우에는 치료를 다음 단계로 변경했고, 이 수치가 2.4 이하인 경우에는 6개월간 치료를 계속하고 프로토콜에 따라 점감(漸減)하는 것으로 했다.
치료 프로토콜은 I군=1)1주에 MTX15mg 2)1주에 25mg로 증량 3)살라조설파피리딘(SASP)으로 변경 4)레플루노미드로 변경, II군=1)MTX 1주 15mg 2)1주 25mg로 증량 3)MTX+SASP 4)MTX+SASP+hydroxychloroquine (HCQ), III군=1)MTX 7.5mg/주+SASP+프레드니솔론(1일 60mg에서 7.5mg으로 점감) 2)MTX 1주 25mg으로 증량 3)MTX+시클로스포린+프레드니솔론으로 변경, IV군=1)인플릭시맙 3mg/kg+MTX 1주 25mg 2)인플릭시맙 10mg/kg로 증량 3)SASP로 변경-등이다. 대상의 평균연령은 55세, 여성이 67%이고 유병기간은 23주, DAS는 4.3, 류마토이드인자 양성이 65%, SHS는 3.5였다.
치료 결과, 1년 후에 DAS가 2.4 이하인 환자의 비율은 1군 53%, II군 65%, III군 71%, IV군 74%로 I, II군에 비해 III, IV군에서 유의하게 높았다.
3개월 후의 DAS 2.4 이하의 도달률, 그리고 HAQ의 저하 역시 I, II군보다 III, IV군에서 크고 신속하게 우수한 개선이 얻어졌다.
SHS의 진행은 중앙치에서 I군 2.0, II군 2.5, III군 1.0, IV군 0.5이며, I, II군에 비해 역시 IV군에서 관절파괴의 진행이 유의하게 억제됐다.
SHS에서 관절파괴의 진행을 보이지 않은 환자의 빈도는 I군 27%, II군 29%, III군 37%, IV군 46%이며 전체적으로 이 순서대로 유의한(P=0.007) 증가 경향을 보였다.
중증의 부작용 발현은 I군 3명, II군 5명, III군 13명, IV군 6명으로, III군이 다른 군에 비해 많았지만, 중증의 부작용에 기초한 탈락례에는 군 사이에 유의차는 없었다.
이상으로 de Vries-Bouwstra씨는 “초기 DMARD 병용요법과 초기 항TNF약 병용요법은 DMARD단독요법, 스텝업요법에 비해 부작용을 늘리지 않고 조기의 DAS개선, HAQ저하, 관절파괴의 진행 억제를 가져왔다”고 결론내렸다.
이번 검토에서는 항TNF약 병용요법 사이에는 적어도 1년간의 추적에서는 기대와는 달리 개선효과에 유의한 차이는 나타나지 않았다. 그러나 흥미롭게도 항TNF약에서 우려되는 중증의 부작용에 대해서는 항TNF약 병용군보다도 초기 DMARD병용군에서 많았다.
향후 장기 추적관찰을 통해 양쪽의 치료효과에 차이가 나타날지 주목된다.
또 초기부터의 DMARD병용요법과 항TNF약 병용요법의 조기RA에 대한 개선효과를 이중맹검시험에서 비교하는 대규모 임상시험의 실시가 기대된다.
TICORA
항RA로 질환활동성 유의하게 개선
Gartnavel종합병원(영국) Duncan R. Porter씨는 유병기간 5년 미만인 활동성 관절 류마티스(RA)환자를 대상으로 한 무작위화시험 TICORA 결과를 발표하면서, 항류마티스약(DMARD) 스텝업요법을 이용하면 강화관리가 통상적인 관리에 비해 RA환자의 질환활동성, QOL, X선상의 진행을 유의하게 개선시킨다고 밝혔다.
80%가 ‘good response’
대상은 18~75세, 유병기간 5년 미만이고 질환활동성 스코어(DAS)>2.4인 활동성 RA환자 100명. 대상을 1)통상관리군(3개월마다 진찰, 정식질환활동성 평가를 하지 않고 류마티스 의사의 재량으로 DMARD요법, 스테로이드 관절주입, 근주 또는 경구투여) 2)강화관리군(매월 진찰하고 DAS 평가, 종창관절내 스테로이드 투여, DMARD스텝업요법을 실시. 새로운 DMARD투여 후 3개월간은 브리지요법으로 스테로이드 근주)-의 2개군으로 무작위로 나누어 18개월간 추적했다.
DMARD스텝업요법은 치료시작 후 3개월 후에 DAS>2.4인 경우에는 단계적으로 DMARD를 변경 내지 병용하고 1)살라조설파피리(SASP) 단독요법(목표용량 1일 40mg/kg) 2)3제 병용요법[메토트렉세이트(MTX/SASP/hydroxychloroquine (HCQ)] 3)MTX증량(최대 1주 25mg) 4)SASP증량(최대 1일 5g) 5)프레드니솔론(1일 7.5mg)추가 6)MTX와 시클로스포린(1일 2~5mg) 병용요법으로 변경―의 프로토콜에 따랐다.
치료성적은 3개월마다 치료군을 알리지 않은 다른 병원의 의사가 평가했다. 그 결과 병용요법 실시는 통상관리군이 11%인데 반해 강화관리군에서는 76%였으며, 56%는 3제 병용요법을 종료했다.
1차 평가항목인 유럽류마티스학회(ERLAR) 개선기준에 따른 DAS에서의 ‘good response’(DAS<2.4, 그리고 DAS의 베이스라인에서의 저하>1.2)의 달성률은 통상관리군이 44%, 강화관리군이 80%로 유의하게(P<0.001) 높은 비율을 보였다.
또다른 1차평가항목인 DAS의 저하는 통상관리군이 유의하게(P<0.001) 우수했다. 또 통상관리군에 비해 강화관리군에서는 ACR70(18% 대 70%), SF12 Physical Summary Score에 의한 QOL, X선 소견에서 나타난 Sharp스코어도 유의한 개선을 보였다. 관절간극의 협소화 스코어는 양쪽군에 유의차가 없었다.
이상으로 그는 “강화관리에 의해 부작용의 증가를 보이지 않고 치료효과의 유의한 개선이 나타났다. 강화관리군에서 얻어진 메리트는 복합적인 요인에서 얻어진 것”이라고 말했다.
전술한 BeSt에 의한 DMARD스코어 스텝요법은 초기 DMARD병용요법이나 항TNF제 병용요법에 비해 조기RA에 대한 개선효과가 유의하게 뒤떨어지는 결과를 보였지만, TICORA의 성적에서는 치료효과는 얻어지지 않으면 3개월마다 치료방침을 변경하는 적극적인 DMARD 스텝업요법과 매일 관찰에 의한 매우 세심한 추적관찰이 통상관리에 비해 치료효과의 대폭적인 개선을 가져오는 것으로 나타났다. TICORA의 성적은 초기 RA에 대한 치료의 자체에 시사하는 바가 크다고 할 수 있다.
~선택적 T세포억제제 alefacept~
류마티스관절 치료에도 유망
건선치료에 이용되는 alefacept가 류마티스관절염(RA) 치료에도 유망한 것으로 판명됐다. 하인리히하이네대학(독일) 내과 Matthias Schneider교수가 다시설이중맹검 시험에서 활동성 RA환자에 대한 alefacept와 메토트렉세이트(MTX)의 병용투여가 MTX단독투여에 비해 유의한 개선효과를 보인다는 사실을 확인했다.
표적은 메모리팩터 T세포
올해 1월 미국에서 건선치료제로서 승인된 alefacept는 사람T세포인 LF-3(CD58)과 사람면역글로불린(Ig)G의 융합단백질. T세포, 그중에서도 memory-effector T 표면의 CD2에 선택적으로 결합하여 T세포와 항원제시세포(APC)의 결합에 의한 T세포의 활성화를 억제, T세포의 아포토시스를 유도하여 CD45RO+메모리팩터 T세포를 고갈시킨다고 한다.
이를 확인하기 위해 Schneider교수는 활동성RA환자 36명을 대상으로 MTX에 alefacept를 병용하면 MTX 단독투여보다 개선효과가 증가되는지를 검토했다.
방법은 대상을 1)플라시보군(MTX 단독투여) 2)alefacept 3.75mg군 3)alefacept 7.5mg군―등 3개군으로 12명씩 무작위로 나누고 모든 환자에 MTX를 투여한 후 alefacept의 병용효과를 플라시보군과 이중맹검법으로 비교했다.
alefacept의 투여는 건선치료에서는 7.5~15mg을 주 1회 12회 근주하고 이어 12주는 치료하지 않는 1코스로 했지만, 이번에는 상기 용량으로 주 1회 정주 보러스투여를 12주간 계속하고 이 후 12주간 치료않고 추적하여, 치료시작 14주, 24주 및 수시 ACR반응을 얻어냈다.
비스테로이드 소염진통제(NSAID)와 스테로이드(1일 10mg이하) 투여는 가능한 것으로 했다.
추적 중인 ACR 20 달성률은 플라시보군이 17%인데 반해 alefacept 3.75mg군에서 57%, 7.5mg군에서 24%, 실약군 전체에서는 42%였다.
플라시보군의 ACE 50, ACR70이 8%였다. 특히 3.75mg군의 ACE 20반응은 전체 환자에서 치료 중단 후에 해당하는 14주 후부터 24주 후까지 지속됐다. 이 사이에 절대치에서 25% 개선을 보였으며, 6개월 후에도 42%가 ACR 20을 유지하고 있었다.
또 alefacept은 용량의존성으로 CD4+세포수를 감소시켰는데, C반응성 단백질(CRP), 적침치(ESR)에서는 확실한 저하를 보이지 않았다.
교수는 “MTX에 대한 alefacept의 병용은 중증 RA환자에서 뚜렷한 지속효과를 가져왔다. 이번 결과는 메모리 이펙터 T세포를 표적으로 한 치료가 RA로의 개입에 효과적이라는데 긍정적인 결과를 보여주는 것”이라고 말했다.