LDL은 몇몇 아분획이 있는 것으로 알려져 있다. Small dense LDL은 동맥경화성 및 인슐린 저항성 등의 관계에서 최근 특히 주목되고 있다. 작년 일본 나고야시에서 열린 제43회 일본당뇨병학회 연례학술대회에서 「동맥경화증에 미치는 small dense LDL의 임상적의의」에서도 small dense LDL의 관동맥질환의 위험인자로서의 중요성을 둘러싸고 활발한 토론이 전개돼 α1차단제 독사조신이 당뇨병을 가진 고혈압환자에서 small dense LDL의 출현을 억제한다는 성적이 보고됐다.
독사조신과 LDL사이즈
일본 쇼와대학 제1내과 히라노 츠토무 교수
small dense LDL은 심근경색의 중요한 위험인자라는 사실이 역학조사에서 나타나고 있으며 관동맥질환(CAD)의 위험을 3배 상승시키고 CAD환자의 40~50%가 높은 small dense LDL치를 보인다고 보고되고 있다. 한편 small dense LDL은 간장의 LDL수용체에 대한 친화성이 낮기 때문에 혈중의 체류시간이 길고 또 혈관내피세포를 쉽게 통과하고 산화변성을 받기 쉽기 때문에 마크로파지에 잡혀먹기 쉽다. 따라서 동맥경화 야기성이 강한 것으로 알려졌다. 교수는 일본의 순환기질환자의 small dense LDL을 검토한 성적을 제시하고 독사조신이 small dense LDL의 출현을 억제한다고 밝혔다.
small dense LDL은 일본의 CAD의 위험인자로서 매우 중요
small dense LDL은 정상크기의 LDL에 비해 콜레스테롤이 부족하고 입자지름이 작은 소형이고 고밀도의 LDL이다.
small dense LDL의 존재는 LDL의 크기를 보여주는 LDL콜레스테롤/아포단백B비(比)로 추측이 가능하다. 또 small dense LDL은 트리글리세라이드(TG)대사와 밀접한 관계가 있다. 고TG혈증에서는 큰 VLDL에서 small dense LDL이 생성되기 쉽고 여기에는 간성(肝性) 리파아제가 중요한 역할을 하고 있으며, 그리고 혈중TG치와 LDL크기는 관련정도가 강하다고 보고됐다.
교수는 일본의 순환기질환 위험인자로서의 small dense LDL의 의의를 밝히기위해 심혈관조영에서 CAD가 확정된 137명(당뇨병례는 제외)의 위험인자에 대해 검토했다.
이에 따르면 총콜레스테롤, LDL-C는 남녀 모두 CAD군과 건강대조군 간에 차이는 나타나지 않았지만, HDL-C는 남성 CAD군에서 유의하게 저하해 있었다. TG는 남성의 CAD군에서 유의하게 증가하고 또 아포단백B도 남성의 CAD군에서 유의하게 상승했으며 여성의 CAD군에서도 상승경향을 보였다.
즉 LDL-C는 변화하지 않지만 아포단백B가 증가한다는 사실에서 볼 때 LDL의 콜레스테롤 함량이 감소하고 있는 것으로 추측됐다.
그래서 LDL입자 지름을 측정하자 CAD군에서는 건강대조군에 비해 남녀 모두 뚜렷하게 낮아졌으며 LDL입자지름 255Å이하의 small dense LDL을 가진 증례(패턴B)가 CAD군 남성에서는 약 75%, 여성에서는 약 60%를 차지해, 건강대조군보다 유의하게 많은 것으로 확인됐다(그림1).
또 2형당뇨병환자(76명)에서는 비당뇨병환자(142명)에 비해 LDL입자지름이 줄고 있었지만 CAD환자에서 당뇨병을 가진 군(49명)과 갖지 않은 군(95명)을 비교하면 당뇨병을 가진 군에서는 LDL입자지름이 더욱 줄고 양쪽군 간에 유의차도 나타났다(그림2).
또 초원심법으로 LDL을 밀도에 따라 Light LDL과 Dense LDL로 분류하여 그 아포단백B를 측정하자 Light LDL-아포B에는 CAD군과 건강대조군 사이에 차이는 나타나지 않았지만 Dense LDL-아포B는 CAD군에서 유의하게 증가하는 것으로 확인됐다.
이상의 성적에서 교수는 『small dense LDL은 당뇨병의 유무에 상관없이 일본의 CAD위험인자로 매우 중요하다고 생각된다』고 지적했다.
독사조신투여로 LDL 입자지름이 유의하게 상승
이어서 히라노 교수는 강압제인 α1차단제 독사조신이 지질대사 개선작용을 가지고 있다는데 착안하여 2형당뇨병을 동반한 고혈압환자의 LDL입자 지름에 미치는 독사조신의 영향에 대해 검토했다.
대상은 2형당뇨병을 가진 고혈압환자 56명으로, 21명에는 독사조신 2mg/일을 단독으로, 35명에는 다른 강압제와 병용투여하여 6개월간 관찰했다.
우선 혈압의 변화를 보면 수축기혈압은 147mmHg에서 독사조신 투여 3개월 후에는 137mmHg, 6개월 후에는 136mmHg로 유의하게 낮아졌다. 확장기혈압도 83mmHg에서 독사조신투여 3개월 후에는 78mmHg, 6개월 후에는 78mmHg로 유의하게 저하했다.
공복시 혈당, 헤모글로빈A1C에 변화는 없었지만 내인성 인슐린의 지표인 C헤모펩티드는 저하경향을 보였다.
총콜레스테롤, LDL-C, HDL-C에 변화는 나타나지 않았지만 TG는 166mg/dL에서 독사조신 투여 3개월 후에는 134mg/dL, 6개월 후에는 136mg/dL로 유의하게 낮아졌다. 또 최근 동맥경화와 관련해 주목되고 있는 렘넌트 리포단백의 지표가 되는 RLP콜레스테롤도 3개월 후, 6개월 후에 유의하게 낮아졌다. 아포단백B 역시 3개월 후, 6개월 후에 유의하게 낮아진 것으로 나타났다.
또 LDL 입자지름의 변화를 보면 독사조신의 투여로 3개월 후, 6개월 후에는 유의하게 증가했으며 패턴B인 환자의 비율도 독사조신 투여로 유의하게 감소해 6개월 후에는 거의 반감됐다(그림3).
또 독사조신에 의한 TG의 저하와 LDL입자지름의 상승 관례를 조사한 결과, 양쪽간에 강한 부(負) 상관관계가 나타났으며 독사조신에 의해 TG가 저하할수록 LDL입자지름도 상승하는 것으로 나타났다.
이상의 성적에서 히라노 교수는 『독사조신은 당뇨병을 동반하는 고혈압환자에서 TG의 저하에 동반해 small dense LDL의 출현을 낮췄다』고 보고.
그 기전에 대해서는 『독사조신은 말초혈관을 확장하여 말초순환을 개선시킴으로써 TG rich VLDL과 리포단백 리파아제의 접촉을 촉진시킨다. 이렇게 함으로써 TG rich VLDL이 가수분해가 잘 되어 normal VLDL이 되기 때문에 결과적으로 정상 크기의 LDL생성을 촉진시키게 된다. 따라서 small dense LDL의 출현을 저하시킨다고 추측된다』고 말했다.
인슐린저항성, small dense LDL과 CHD위험
미국 로렌스 버클리국립연구소 분자의학교실
Ronald Krauss교수
small dense LDL연구의 세계적 권위자인 Ronald Krauss교수는 small dense LDL의 고TG혈증, 인슐린저항성과의 관계와 관동맥질환(CHD)의 위험인자로서의 의의에 대해 강연에서 small dense LDL은 CHD의 강력한 위험인자라고 강조했다.
small dense LDL은 고TG, 고렘넌트, 저HDL, 인슐린저항성과 관련
TG의 상승은 CHD위험증대와 관련한다고 생각되고 있으며 Framingham heart study에서는 TG의 상승에 따라 CHD의 위험이 상승하는 것으로 나타났다. 그 메커니즘으로서 고TG혈증에서 나타나는 대형TG rich VLDL의 대사과정에서 생성되는, 동맥경화 야기성 리포단백의 렘넌트나 IDL의 증가가 지적되고 있는데 최근 주목되는 것이 그 최종 대사물인 small dense LDL이다.
Krauss교수는 이미 건강인 541명을 대상으로 LDL의 아분획(亞分劃)의 분포를 검토하고 크고 밀도가 낮은 LDL을 가진 집단(패턴A), 소형이고 밀도가 높은 LDL을 가진 집단(패턴B) 및 중간형의 LDL을 가진 집단(패턴B)로 분류하고 패턴B에 속하는 사람이 약 25~30%를 차지하고 있음을 확인했다.
또 TG치가 낮을수록 LDL의 크기가 커진다는 사실, 그리고 패턴B에서는 패턴A 및 AB에 비해 insulin suppression법에서 정상상태 혈당치, 혈중 인슐린 농도가 유의하게 높은 수치를 제시하여(그림1), 인슐린 저항성과 강하게 관련한다는 사실을 밝혔다.
Krauss교수는 『CHD의 위험인자인 고TG나 고렘넌트 혈증, 저HDL혈증, 인슐린 저항성 등의 일련의 대사이상은 이미 small dense LDL과 관계하고 있다』고 지적했다.
small dense LDL의 출현에는 TG와 간성리파아제가 강하게 영향
small dense LDL은 유전적요인과 그것을 수식하는 환경적 요인에 의해 영향받는 것으로 알려져 있다.
Krauss교수에 따르면, 인구의 약 30%가 패턴B를 보이는 유전적소인을 가지고 있으며 여성보다 남성에 많고 이 유전자의 역할은 나이가 들면서 증가하며 여성에서는 폐경 후에 증가한다.
Krauss교수는 LDL사이즈에 관련하는 유전자 부위가 있는지 여부를 확인하기 위해 유전자 마커를 이용하여 분석했다. 그 결과, 15번째 염색체상에 특정부위를 발견했는데 여기는 대형VLDL에서 small dense LDL이 생성되는데 중요한 역할을 담당하는 간성(肝性) 리파아제의 유전자영역이라는 사실을 확인했다.
또 105례의 건강한 남성을 대상으로 고지방식 및 저지방식이 LDL 사이즈에 미치는 영향을 검토하면 고지방식 부하시에는 패턴B는 18례였지만, 저지방식(고탄수화물식)으로 교체하자 패턴B는 54례로 증가했다.
또 동일한 시험을 반복한 결과, 패턴A에서 패턴B로 변화한 피험자는 유전적인 소인을 가지고 있으며 저지방식(고탄수화물식)에 의해 유전적소인이 발현하는 것으로 밝혀져 식사의 영향도 매우 중요하다고 한다.
이같은 검토에서 Krauss교수는 『small dense LDL의 출현에는 많은 인자가 관여하고 있는데 TG의 이상 및 간성 리파아제에 강하게 영향을 받는다고 생각된다』고 말했다.
small dense LDL을 가지면 CHD위험은 2.7~3.6배로 상승
이어 Krauss교수는 small dense LDL의 CHD위험으로서의 중요성을 보여주는 연구성적을 소개했다.
우선 3개의 전향적 임상연구(Stanford Five Cities Project, Physicians Health Study, Quebec cardiovascular study)에서는 패턴B의 CHD의 위험은 패턴A의 2.7~3.6배였다.
Quebec cardiovascular study에서는 피험자를 LDL 사이즈별로 2개군으로 분류하고 총콜레스테롤/HDL-C비에 기초하여 좀더 분류했다.
그 결과, LDL사이즈가 256.4Å이하이고 총콜레스테롤/HDL-C비가 6.0이상인 군에서는 위험이 극적으로 상승했고, 대형LDL이고 총콜레스테롤/HDL-C비가 정상인 군과 비교하면 위험이 약 5배 높았다(그림2).
Familial Atherosclerosis Treatment Study에서는 아포단백B가 상승한 CHD환자에 대해 적극적인 지질저하요법을 실시한 결과, 관동맥협착의 퇴축효과가 나타났다.
퇴축효과와 LDL사이즈의 관계를 조사하면 LDL사이즈가 커지면서 퇴축효과도 커지는 것으로 관찰됐다.
이 사실은 LDL레벨의 저하에 추가로 LDL사이즈를 크게 하는 것이 CHD위험을 낮추는데 매우 유용하다는 사실을 보여준다.
실제로 모든 표준적인 위험인자를 합해 분석하면 LDL밀도가 관동맥협착을 진행시키는 가장 큰 위험인자이며 그 영향은 LDL-C를 훨씬 높았다고 한다.
LDL사이즈에 유익한 영향을 미치는 사실이 기대되는 독사조신
끝으로 Krauss교수는 small dense LDL을 감소시키는 치료법에 대해 언급했다.
이에 따르면, 일반적으로는 TG의 저하가 small dense LDL을 감소시키는데 효과적이지만 최근 인슐린저항성 개선제가 LDL의 분포를 변화시켜 패턴B를 감소시킨다는 사실이 보고됐다.
또 인슐린저항성 증후군에는 고혈압이 관여하는 것으로 알려져 있는데 각종 강압제의 인슐린 감수성에 미치는 영향을 조절한 연구에서는 α1차단제 독사조신이 인슐린 감수성을 가장 잘 개선시킨다는 사실이 확인됨에 따라 LDL사이즈에도 유익한 영향을 미친다는 사실이 기대된다고 한다(그림3).
Krauss교수는 『인슐린 저항성을 개선시키는 특정 약제는 지질 프로필이나 LDL사이즈에 유익한 영향을 미칠 가능성이 있어 이들 특성은 당뇨병, 고혈압, 지질대사이상의 치료의 공통목표인 아테롬성 동맥경화의 억제에서 유용하다고 생각된다』고 말했다.