Atorvastatin을 이용한 적극적
콜레스테롤저하요법에 의한 동맥경화예방효과
지난 6월 25일~29일 5일간 스웨덴(스톡홀름)에서 제12회 국제동맥경화학회가 열려 전세계에서 약 4,000명이 참가한 가운데 동맥경화의 기초·임상에 관해 활발한 토론이 전개됐다.
이번에 특히 화제의 초점은 적극적인 콜레스테롤 저하요법을 이용한 관동맥질환의 예방효과였다. 또 동맥경화를 촉진시키는 인자는 지질이외에도 혈관내피 장애나 산화스트레스, 염증, 응고항진 등이 있으며, 이것들을 포괄적으로 억제하는 치료법도 모색되고 있다. 이번 학회에서도 HMG-CoA환원효소저해제(스타틴계 약제)의 적극적 콜레스테롤저하요법을 통한 동맥경화의 예방효과에 관해 많은 데이터가 보고됐다. 여기서는 우수한 콜레스테롤저하제로 세계적으로 널리 사용되고 있는 atorvastatin의 성적을 중심으로 소개한다.
스타틴계 약제를 이용한 적극적
콜레스테롤저하요법의 동맥경화 예방효과
콜레스테롤 비교적 낮은 수치라도 동맥경화 예방이 필요
과거 6년 간 스타틴계 약제를 이용한 콜레스테롤 저하요법의 관동맥질환 예방효과를 실증한 대규모 임상시험의 성적이 점차 보고돼 왔다. A. Brown교수(Loyola University Medical Center, USA)는 이들 시험을 총괄하여 적극적으로 콜레스테롤을 낮추는 것이 가장 중요한 동맥경화 예방의 치료라고 강조했다.
Brown교수는 우선 지금까지 실시된 스타틴계 약제를 이용한 대규모 관동맥질환 예방시험에 대해 보고했다(표1). 이들 성적에서 스타틴계 약제로 허혈성 이벤트가 상당히 감소될 수 있는 것으로 나타났다.
이들 성적을 비교하면 알 수 있듯이 이차예방시험인 4S, 일차예방시험의 WOSCOPS 등 초기에 실시된 시험에서는 LDL-C가 높은 환자를 대상으로 했다. 그러나 그 후에 실시된 시험에서 나타난 치료전 LDL-C평균치는 비교적 낮다. 이 사실은 LDL-C가 거의 정상범위의 집단에서도 콜레스테롤 저하요법이 유용하다는 사실을 보여준다.
특히 Brown교수가 주목한 것은 AFCAPS/TexCAPS의 성적이다(Circulation 101:477-484, 2000). 이 시험의 대상자 6,605례 중 85%는 현행 고지혈증 치료지침에서는 약물요법의 대상이 안되는 환자다. 하지만 스타틴계 약제의 투여로 관동맥 엔드포인트는 36%로 유의하게 감소했다.
이상의 데이터는 고지혈증 치료에서는 가장 먼저 LDL-C를 낮춰야 한다는 사실을 보여주고 있는데, 실제로는 LDL-C저하요법이 충분히 실시되지 않고 있다는 사실도 밝혀졌다.
그림1에 나타난 것은 관동맥질환자 약 48,000례를 대상으로 고 콜레스테롤혈증의 진료상황을 조사한 미국 데이터이다.
이 가운데에서 LDL-C가 기록돼 있지 않은 환자가 전체의 57%에 달했다. 가이드라인이 권고하는 치료목표치에 도달한 환자는 불과 11%였다. 이것은 가장 위험한 관동맥질환자에서도 거의 적절한 치료를 받지 못하며 또한 치료목표치에도 도달하지 못하고 있음을 의미한다.
Brown교수는 유럽에서도 상황은 기본적으로 동일하다고 말하고 이같은 상황을 타개하기위해서는 임상성적의 지견을 강력하게 전달해 주고 이와 동시에 적극적인 콜레스테롤저하요법을 추진해 나가는 것이 가장 중요하다고 강조했다.
AVERT시험 서브스터디
LDL-C치 75mg/dL미만에서 관동맥질환 예방효과 최대
Brown교수가 제시한 데이터는 LDL-C치가 상대적으로 낮은 경우라도 관동맥질환 예방에 콜레스테롤 저하요법이 유용하다는 것을 보여준다.
그러나 지금까지의 성적에서는 치료 후의 LDL-C치는 90~100mg/dL 전후인데 그 이하로 LDL-C치를 내렸을 경우 관동맥질환 위험이 감소될지 여부는 밝혀지지 않았다. 이 문제를 검토하기위해 몇몇 대규모 임상시험이 현재 진행 중인데 본 학회에서는 그 최초라고 할만한 성적이 발표돼 주목을 모았다.
W. V. Brown교수(Atlanta Veterans'' Affairs Medical Center, USA)가 보고한 AVERT (Atorvastatin versus Revascularization Treatment)시험의 서브스터디의 성적이다.
작년 발표된 AVERT시험은 경피적 관동맥성형술(PTCA)의 적응이 되는 관동맥질환자 341례를 atorvastatin(80mg/일)을 이용하여 적극적인 콜레스테롤저하요법군 또는 PTCA 및 통상치료군으로 무작위로 나누고 18개월간 허혈성 이벤트의 발생률을 비교한 연구다(New England Journal of Medicine 341:70-76, 1999).
이 성적에 따르면, atorvastatin군은 허혈성 이벤트 발생률을 PTCA 및 통상치료군에 비해 36%로 유의하게 저하시켰다(p=0.003)(그림2).
이밖에 Brown교수가 이번에 보고한 것은 AVERT시험에서 atorvastatin군의 시험종료시 LDL-C수치, LDL-C저하율 및 허혈성 이벤트 발생률의 관계를 분석한 결과다.
우선 치료 후의 LDL-C치와 허혈성 이벤트의 관계를 보면 그림3에 나타난 것처럼 LDL-C치가 100mg/dL을 넘는 군과 100mg/dL이하인 군 사이에서 이벤트 발생률에는 확실한 차이가 나타났다.
그중에서도 허혈성 이벤트 발생률이 가장 낮았던 경우는 LDL-C치 75mg/dL미만인 군으로LDL-C를 75mg/dL미만으로 저하시키는 것이 허혈성 이벤트의 예방으로 이어진다는 사실이 나타났다.
이어 LDL-C저하율에 관한 성적을 보면, atorvastatin군 전체의 평균 LDL-C은 46%였다(PTCA군의LDL-C저하율 18%). 이 집단을 LDL-C저하율 40%이하인 군(47례)과 41%이상인 군(112례)으로 나누어 비교한 결과, 허혈성 이벤트 발생률은 전자가 23.4%인데 반해 후자에서는 8.9%로 유의하게 낮았다(p=0.014).
이상의 성적은 atorvastatin의 유효성은 치료 후의 LDL-C치가 75mg/dL이하로 낮아진 환자에서 뚜렷하게 나타났으며, 그리고 치료 전후에서 LDL-C저하율도 허혈성 이벤트 예방효과에 강한 영향을 받는다는 것을 보여준다.
Brown교수는 이외에도 atorvastatin군과 통상의 지질저하제를 사용한 PTCA군의 부작용 발현율에 차이가 없었다고 밝히고 atorvastatin에 의한 적극적 콜레스테롤저하요법에는 유효성, 안전성 양면에서 높은 효과를 기대할 수 있다고 설명했다.
이 성적은 atorvastatin에 의한 강력한 콜레스테롤저하요법을 통해 높은 치료목표 달성률과 관동맥 이벤트예방 효과를 얻을 수 있음을 보여준 것이라고 할 수 있을 것이다.
플라크의 불안정으로 급성관동맥질환이 발생한다
지금까지 동맥경화성 병변의 중증도는 주로 혈관조영법에 의해 진단돼 왔다.
그러나 최근 연구에서 동맥경화 병변의 질적변화가 급성관동맥질환 발병에 관여한다는 사실이 밝혀짐에 따라 여기에 기초하여 새로운 치료적 접근이 연구되고 있다.
동맥경화의 병태에 관한 새로운 지견을 보고한 S. Neiss교수(Clevland Clinic Foundation, USA)는 동맥경화가 진행하고 플라크가 확대해도 어느단계까지는 혈관외막이 보상적으로 확장하여 플라크의 볼륨을 흡수하기 때문에 내강의 협착은 일어나지 않는다고 밝혔다(그림4).
따라서 플라크의 양이 혈관외막의 확장 공간을 초과할 만큼 동맥경화성 병변이 진전한 단계가 아니면 혈관내강에 협착은 일어나지 않아 혈관조영법으로 발견하기가 어렵다.
이에 대해 새롭게 개발된 혈관내 초음파화상진단법(IVUS)은 혈관내강의 공간뿐만 아니라 혈관벽에 형성된 플라크의 형태나 크기 등도 나타낼 수 있다.
Nissen교수는 관동맥질환의 병태를 IVUS 및 병리학적 관찰을 통해 검토한 성적에 기초하여, 혈관조영법에서는 정상 판정된 부위라도 광범위하게 병변이 나타나며, 20, 30대 젊은사람에서도 동맥경화성 병변이 높은 빈도로 나타난다고 밝혔다.
동맥경화성 병변이 약년기서부터 시작된다는 사실은 그 위험인자인 고콜레스테롤혈증을 약년자라도 경시해선 안된다는 것을 보여준다.
이밖에도 Nissen교수가 특히 강조한 것은 심근경색 등의 급성관동맥질환의 책임병변이 혈관조영에서 반드시 고도 협착을 동반하는 것이 아니라 협착 병변의 대부분은 경도 또는 중등도로 판정되고 있다는 것이다(그림5).
따라서 급성관동맥질환의 주요 성인(成因)은 고도협착이 아니라 혈전성폐색을 유발하기 쉬운 플라크의 불안정성이라고 생각할 수 있다.
Nissen교수가 플라크를 불안정시키는 인자로 지적한 것은 고 콜레스테롤혈증이다. 그림6이 보여주는 것은 고 콜레스테롤혈증환자로부터 콜레스테롤치가 정상인 환자에 이식된 심장의 관동맥 IVUS를 이용한 소견이다.
심장이식 직후와 1년 후를 비교하면 혈관내강의 크기는 같지만 플라크의 범위는 뚜렷하게 축소했음을 알 수 있다. 이것은 콜레스테롤의 저하로 인해 동맥경화 플라크가 퇴축하며, 그 퇴축은 혈관내강의 협착도의 변화와는 다른 조직의 질적변화를 반영한다는 사실을 보여준다. Nissen교수는 이 데이터는 간접적이지만 콜레스테롤저하요법이 플라크를 퇴축시키고 안정시킨다는 사실을 보여주는 것이라고 말했다.
Atorvastatin의 콜레스테롤저하작용과 치료목표치 달성률
ACCESS시험
5종 스타틴계 약제의 유효성·안전성·치료목표치 달성률 비교
현재 세계적으로 atorvastatin, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴 등의 스타틴계 약제가 임상응용되고 있는데, 이들 혈청지질 개선작용을 직접 비교한 성적이 다수 발표되고 있다.
이번 학회에서는 이러한 성적의 하나인 ACCESS(Atorvastatin Comparative Cholesterol Efficacy and Safety Study)시험이 D. Edmundowicz교수(University of Pittsburgh, USA)에 의해 보고됐다.
이 연구는 고 콜레스테롤혈증환자 3,916례를 대상으로 atorvastatin과 다른 4종 스타틴계 약제(심바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴)의 콜레스테롤 저하작용과 안전성 및 미국 콜레스테롤 교육프로그램(NCEP)(표2)의 치료목표 달성률을 비교한 것이다.
Atorvastatin(초기용량 10mg/일, 6주 후부터는 치료목표치 달성때까지 증량)을 54주 투여한 결과, LDL-C는 42.1%저하, HDL-C는 4.7%증가, 트리글리세라이드는 19.3%저하했다(그림7). LDL-C와 트리글리세라이드의 저하율은 다른 4제에 비해 유의하게 우수했다(p=0.0001).
안전성에 대해서는 간효소 상승, 부작용 등에 의한 치료중지의 빈도는 어떤 약제에서도 낮았고, 약제 간에 유의차는 나타나지 않았다.
투여 54주 후 치료목표치 달성률은 atorvastatin군에서 76.3%로 가장 높고(그림7), 다른 4개군에 비해 유의하게 높았다(p<0.0001). (심바스타틴군 57.9%, 로바스타틴군 49.4%, 프라바스타틴군 34.2%, 플루바스타틴군 37.3%).
이상의 성적에서 Edmondowicz교수는 atorvastatin은 다른 스타틴계 약제에 비해 안전성은 거의 동등하며 지질개선작용, 특히 LDL-C저하작용은 가장 우수하며 많은 환자를 치료목표치까지 도달시킬 수 있다는 결론을 제시했다.
LIPI-GOAL시험
유럽동맥경화학회의 치료목표치 달성률 87%
관동맥질환의 예방이 실효있는 것이 되기위해서는 적극적 콜레스테롤저하요법이 제1선 의료현장에서 널리 실시되야 한다.
현재 세계 각국에서는 임상성적에 기초하여 NCEP나 유럽동맥경화학회(EAS) 등의 고 콜레스테롤혈증의 치료가이드라인이 작성되고 있으며, 그 가이드라인에 기초한 치료가 실시되고 있다.
이번 학회에서는 제1선의 의료를 맡은 의사들이 실시한 콜레스테롤 저하요법의 성적이 다수 보고됐다.
그 하나는 E. Muls교수(University Hospital Leuven, Belgium)이 보고한 심장병전문의와 일선의사들의 공동연구의 성적(LIPI-GOAL)이다.
Muls교수는 고 콜레스테롤혈증환자 428례를 대상으로 atorvastatin를 10mg/일부터 투여하기 시작해 효과가 불충분한 경우에는 20mg/일, 40mg/일, 80mg/일로 단계적으로 증량했다(각 용량 6주간 투여). 치료효과는 유럽동맥경화학회가 권고하는 치료목표치에 도달했는지 여부로 판정했다.
그 결과, 428례 중 302례(71%)는 atorvastatin초기용량 10mg/일로 치료목표치에 도달해 증량이 필요하지 않았다.
증량한 증례까지 포함한 치료목표치 달성률은 20mg/일, 40mg/일 및 80mg/일에서 각각 82, 85, 87%였다(그림8).
Atorvastatin의 각 용량의 지질에 대한 효과를 보면 그림9에 나타난 것처럼 총 콜레스테롤과 LDL-C는 용량의존적으로 저하했다. 특히 LDL-C는 atorvastatin(80mg/일)을 투여하자 약 60%로 뚜렷하게 낮아졌다. 최고 용량인 80mg/일까지 증량해도 부작용으로 인한 치료중지율은 4%로 낮고 전체적으로 내약성은 양호했다고 한다.
스페인동맥경화학회의
치료목표치 달성률 66%
또 다른 하나는 J. Gomez-Gerique씨(Foundation Jimenz Diaz, Spain)가 보고한 스페인의 성적이다.
LDL-C가 비정상적으로 높은 수치를 보인 환자 4,033례를 대상으로 atorvastatin 10~20mg/일을 6개월간 투여하고 혈청지질의 변화와 치료목표치 달성률을 관찰했다.
그 결과, 6개월간의 치료를 통해 총 콜레스테롤은 27%, LDL-C는 36%, 트리글리세라이드는 19% 낮아졌고, HDL-C는 17% 상승했다. 또 66%의 환자가 스페인 동맥경화학회가 권고하는 LDL-C치료목표치를 달성했다고 한다.
10mg/일 투여로 92%가 유럽의 LDL-C치료목표치를 달성
관동맥질환자의 LDL-C치료목표치는, 미국 콜레스테롤교육프로그램(NCEP) 에서는 100mg/ dL미만, 유럽심장병학회·유럽동맥경화학회(ESC/EAS)의 치료지침에서는 115mg/dL미만으로 정의돼 있다. 그러나 실제는 이 치료목표치에 도달하지 못하는 환자가 적지 않다.
이러한 점에서 P. Serrano교수(Hospital Clinico Universitaro, Zaragoza, Spain)가 발표한 성적은 흥미롭다.
Serrano교수팀은 관동맥질환의 병상이 안정하여 퇴원한 환자 128례를 대상으로 atorvastatin(10mg/일)을 6주간 투여하여 LDL-C의 저하율 및 치료목표치 달성률을 조사했다.
128례 중 72례는 시험 전부터 스타틴계 약제를 투여받고 있었다(이 중 7%가 atorvastatin을 사용). 이 72례에 대해 우선 4주간 스타틴계 약제를 포함한 고지혈증 치료제 사용을 중지한 후 atorvastatin을 투여했다. 나머지 56례에는 퇴원 1주 후부터 atorvastatin을 투여했다.
그 결과 전체 피험자의 치료전, 치료 시작시 및 치료시작 6주 후의 LDL-C치와 LDL-C치료목표치 달성률은 그림10과 같다.
LDL-C는 치료 시작시부터 6주 후에 38%낮아졌고 이 때의 치료목표치 달성률은 NCEP기준에서 60.7%, ESC/EAS기준에서는 92.2%라는 높은 달성률을 보였다.
또 스타틴계 약제 전 투여군에 한정시켜 경과를 보면 그림11과 같다.
전 치료에서의 LDL-C평균치는 116mg/dL, 치료목표치 달성률은 22~53%였지만 atorvastatin(10mg/일)으로 교체한 결과, LDL-C치는 96mg/dL로 낮아지고 치료목표치 달성률은 56~90%로 상승했다.
Serrano교수는 이 성적에서 관동맥질환자를 atorvastatin(10mg/일)으로 치료하면 불과 6주 동안 LDL-C는 뚜렷하게 저하했으며 90%이상이 유럽 치료가이드라인이 권고하는 치료목표치를 달성하는 것으로 나타났다고 설명했다.
이상의 성적은 atorvastatin이 치료목표치 달성률을 비약적으로 개선시킴으로써 의료현장에 큰 지원을 제공한다는 것을 보여주고 있다.
ATOMIX시험
Atorvastatin은 염증관련물질을 감소시킨다
최근 관동맥질환의 발병과 염증 파라미터인 C반응성 단백(CRP)의 관련이 지적되고 있다. J. A. Gomez Gerique씨(Central Laboratory UNILAB, Spain)와 R. Aristequi씨(Parke-Davis, Spain)가 보고한 ATOMIX(atorvastatin vs bezafibrate in Mixed Dyslipidemia) 시험에 의하면 콜레스테롤과 트리글리세라이드가 높은 수치를 보이는 복합형 고지혈증환자를 atorvastatin으로 6개월간 치료한 결과, CRP가 뚜렷하게 낮아졌다고 한다.
이 시험은 103례를 대상으로 하여 atorvastatin(10~40mg/일)군과 베자피브레이트(400mg/일)군으로 무작위로 나누었다.
그 결과, 치료 전후의 CRP는 베자피브레이트군에서는 거의 변화하지 않았지만 atorvastatin군에서는 33%로 유의하게 저하했다(그림2).
또 atorvastatin에 의한 CRP의 저하와 LDL-C 등의 지질 변화 사이에는 상관관계가 나타나지 않았다. 이는 atorvastatin의 CRP저하효과가 지질저하 작용에서 독립 기전에 의한 가능성을 보여준다.
또 이 연구에서는 atorvastatin의 CRP저하효과에 관련한 배경인자에 대해서도 검토하고 치료전 CRP가 높을수록 저하효과가 큰 것으로 나타났다.
CRP가 관동맥질환이나 당뇨병 환자에서 큰 것으로 보고되고 있음을 고려하면 atorvastatin이 이들 질환을 합병하는 증례에서 특히 우수한 효과를 발휘할 것으로 기대된다.
이외에도 atorvastatin의 항염증작용을 보여주는 성적이 L. Reinares씨(Hospital Clinico San Carlos, Spain)에 의해 발표됐다.
Reinares씨는 40례의 고지혈증환자에 atorvastatin(10mg/일)을 6주간 투여하고 혈청지질의 변화와 염증관련물질인 세포간 접착인자(ICAM-1), 단구 유주인자(MCP-1) 및 CRP에 대한 효과를 관찰했다. 그 결과, 총콜레스테롤, LDL-C가 뚜렷하게 저하했다.
고지혈증환자에서 유의하게 높은 수치를 보인 ICAM-1, MCP-1 및 CRP 중 atorvastatin은 MCP-1와 CRP를 뚜렷하게 저하시켰지만 이들 변화와 지질치 사이에 관련은 없었다(표3).
Reinares씨는 CRP 감소 외에 추가로 동맥경화성 병변의 형성에 중요한 역할을 담당하는 MCP-1가 감소한 사실이 atorvastatin의 항동맥경화작용에 관여할 가능성이 있다고 설명했다.
Atorvastatin은 지질과산화를 억제한다
활성산소나 프리래디칼로 인해 산화변성을 일으킨 리포단백이나 세포막지질은 마크로파지의 포말화를 촉진시키거나 혈관내피에 장애를 일으키는 것으로 밝혀지고 있다.
이러한 변화가 동맥경화 플라크의 형성을 촉진시킨다는 사실에서 항산화물질의 동맥경화억제작용에 대한 기대가 높아지고 있는 가운데 atorvastatin에도 지질과산화를 억제하는 작용이 있다고 R. P. Mason교수(Hahneman University, USA)의 연구에 의해 밝혀졌다.
Mason교수는 세포막과 마찬가지로 과산화작용을 받기 쉬운 다가불포화 지방산을 풍부하게 포함하는 막소포(膜小胞)를 만들고 생리적 조건에 가까운 in vitro의 환경에서 생성되는 지질과산화물의 양을 측정함과 동시에 atorvastatin과 그 활성대사물, 다른 스타틴계 약제 및 천연 항산화물질 비타민E를 첨가한 경우의 효과를 관찰했다.
그 결과, atorvastatin(첨가량:0.01~10μM)은 용량의존적으로 지질과산화물의 생성을 억제했는데 그 효과는 용량에 상관없이 유의했다.
또 atorvastatin의 수산화대사물은 atorvastatin 미변화체 이상으로 강력한 지질과산화 억제효과를 보였는데 다른 스타틴계 약제(심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴)에는 유의한 지질과산화억제효과가 나타나지 않았다.
한편 비타민E는 유의한 지질과산화 억제효과를 보였으나 atorvastatin의 활성대사물에 비하면 떨어지고 작용지속 시간도 짧았다(그림13).
Mason교수는 또 X선에 의해 막지질의 물리화학적 성질의 변화를 분석했다. 그 결과, atorvastatin활성대사물은 막인지질의 분자 사이에 들어감으로써 그 배열을 변화시켜 지질과산화의 연쇄반응을 끊는다는 사실이 나타났다고 한다.
Atorvastatin은 LDL어페레시스의 보조요법으로서도 위력 발휘
약물요법 단독에서는 거의 효과가 나타나지 않는 난치성 고 콜레스테롤혈증에 대해서는 LDL어페레시스가 제1선택의 치료법이 된다. 하지만 그 보조요법으로 스타틴계 약제에 유효성을 기대할 수 있을까.
이 문제를 검토한 V. Schettler교수(Georg-August University, Germany)는 매주 2회, 정기적으로 LDL어페레시스를 받고 있는 난치성 고 콜레스테롤혈증환자 17례를 대상으로 atorvastatin(40mg/일 또는 60mg/일) 단독투여 및 atorvastatin(40mg/일)과 프라바스타틴 (20mg/일)의 병용투여 효과를 비교했다.
그 결과, 이들 3개 보조요법은 모두 LDL어페레시스의 LDL-C저하작용을 증강시켰으나 그 효과는 2제병용보다 atorvastatin단독이 유의하게 우수했다(p<0.05). Atorvastatin의 2개용량(40mg과 60mg) 사이에는 효과에 차이는 없었다.
이 성적에 기초하여 Schettler교수는 LDL어페레시스의 보조약물요법으로는 atorvastatin(40mg/일) 단독투여가 최적이라는 견해가 나타났다. 또 이 연구에서는 적정용량의 atorvastatin을 투여하면 LDL어페레시스의 간격을 연장시킬 수 있다는 사실이 드러났다고 한다.
스타틴계 약제인 pleiotropic effect
최근 동맥경화의 병태연구가 급속하게 진행되고 있다. 동맥경화는 LDL유래의 콜레스테롤이 동맥벽에 축적하고 내강협착을 일으켜 발생한다고 생각돼 왔었다.
최근의 연구에서 동맥경화의 발생·진전에는 콜레스테롤뿐만 아니라 산화스트레스나 염증, 응고계 항진, 내피기능장애 등의 많은 인자가 관여하고 있으며 복잡한 병태를 형성하는 것으로 밝혀졌다.
이 때문에 동맥경화를 예방하기위해서는 지질이상을 개선시킴과 동시에 이들 동맥경화 촉진인자를 억제해야 한다는 인식을 갖게 되었다.
현재 고지혈증치료제의 스타틴계 약제에 콜레스테롤 저하작용을 뛰어넘는 다양한 작용(pleiotropic effect)이 나타나고 있다.
본학회에서는 스타틴계 약제인 pleiotropic effect에 대해 일찍부터 연구해 온 J. Davignon교수(Clinical Research Institute of Montreal, Canada)가 그 지견을 정리하여 스타틴계 약제의 pleiotropic effect 중에서도 항염증작용이나 동맥경화 플라크 안정화작용, 혈관내피기능개선작용 등에 관한 증거가 축적되고 있다고 설명했다(표4).
스타틴계 약제가 동맥경화 촉진인자를 억제하는 기전의 하나로서 지질저하작용을 생각할 수 있는데 Davignon교수는 지질저하작용만으로는 설명할 수 없는 증거가 있다고 설명했다.
예를들어 스타틴계 약제의 혈관내피 기능개선작용은 사람의 관동맥이나 말초혈관에서 검토돼 왔지만 그 효과는 반드시 LDL-C저하효과와 상관하지 않으며, 스타틴계 약제를 투여하면 내피기능을 높이는 일산화질소(NO)의 생산이 항진하는 것으로 밝혀졌다.
또 플라크의 안정화는 플라크 내부의 지질 감소와 표층부의 콜라겐의 증가에 의해서도 초래된다.
전자에는 스타틴계 약제의 콜레스테롤저하작용이 관여한다고 생각되는데, 스타틴계 약제는 이외에도 콜라겐 합성을 자극하거나 콜라겐 분해효소를 감소시키는 작용을 보인다고 보고되고 있다.
항염증작용에 대해서는 일부 스타틴계 약제에 의해 혈중 염증마커가 감소한다는 사실이 나타나, 염증마커가 높은 수치를 보이는 군에서 스타틴계 약제의 관동맥질환 예방효과가 높은 것으로 나타났다.
Davignon교수는 이러한 일련의 지견에서 볼 때 스타틴계 약제의 동맥경화 억제작용의 적게나마 일부에 pleiotropic effect가 관여하고 있다는 것은 틀림없으며, 금후 좀더 검토해 나아가야 한다고 말했다.