CHARM(Candesartan in Heart failure-Assessment of Reduction in Mortality and morbidity)
심부전환자에 대한 ARB투여로 심사고 감소
심부전에 대한 ACE억제제나 베타차단제의 유용성은 확인되고 있으나 이러한 약제를 이용해도 심부전환자의 예후는 여전히 나쁘다. 그래서 ACE억제제와는 다른 기전으로 레닌 안지오텐신II(RA)계를 억제하는 안지오텐신수용체길항제(ARB)를 이용하면 예후가 개선될 것으로 보고 대규모 임상시험CHARM(Candesartan in Heart failure-Assessment of Reduction in Mortality and morbidity)가 실시됐다.
CHARM의 특징은 현재의 심부전 치료에서 나타나는 문제점, 불명확한 사실을 해명하고 3건의 독립 서브스터디를 갖고 있다는 점이다. 즉 1)ACE억제제에 내성이 없고 사용불가능한 환자에 대해 과연ARB는 효과적인가(CHARM alternative) 2)ACE억제제를 사용하는 환자에 ARB를 추가하면 좀더 효과가 얻어질까(CHARM-Added) 3)좌실구축능이 유지되는 [좌실구출률(LVEF)40%를 넘는]환자에 대해서도 ARB는 효과적인가(CHARM-Preserved)－를 검토했다.
또 각 시험의 대상 전체를 분석대상으로 하는 ‘CHARM-Overall progrmmme''도 평가됐다.
각 시험은 모두 플라시보 대조시험이며 증후성인 만성심부전환자를 1)칸데살탄(1일 32mg)군 2)플라시보군－으로 무작위로 나누었다. 그리고 1차엔드포인트는 3건의 서브시험에서는 ‘심혈관사 또는 심부전에 의한 입원’Overall progrmmme에서는 ''총사망''으로 설정됐다.
ACE억제제 효과없는 환자엔 대체제로 유용
CHARM alternative의 대상은 LVEF 40% 이하, 그리고 ACE억제제에 내성이 없는 심부전환자 2,028례. 평균연령 67세, 뉴욕심장협회(NYHA)분류상 II와 III가 각각 약 절반씩 차지하고 평균 LVEF는 30%였다.
ACE억제제는 사용하지 않았지만, 베이스라인에서는 55%가 베타차단제를, 86%가 이뇨제를, 24%가 항알도스테론제인 스피노로락턴을 사용하고 있었다.
ACE억제제를 사용할 수 없는 원인 가운데 가장 많았던 것은 역시 기침(72%)이지만 저혈압(13%), 신기능저해(12%)도 나타났다.
중앙치에서 34개월간 추적한 결과, 일차평가항목인 ‘심혈관사 또는 심부전에 의한 입원’은 플라세보군이 40.0%인데 반해 칸데살탄군은 33.0%로 상대위험이 23% 유의하게(P=0.0004) 저하했다. 이벤트를 개별적으로 보면 ‘심혈관사’는 상대위험이 15% 낮아져 유의한 차이에는 이르지 못했지만(P=0.072), ‘심부전에 의한 입원’이 상대위험에서 32% 저하(P<0.0001)로, 개선도가 컸다.
한편 부작용이나 검사치 이상에 의한 시험 중지율은 플라시보군 19.3%에 대해 칸데살탄군은 21.5%이고, 유의차는 없었다(P=0.23).
ACE억제제, 베타차단제 사용례에서도 ARB추가하면 예후개선
CHARM-Added의 대상은 LVEF 40% 이하이고 ACE억제제에 의한 치료를 받고 있는 환자 2,548례. 평균연령 64세이고, NYHA III도가 4분의 3가까이 차지하고 있으며 평균 LVEF 역시 28%로 앞에서 설명한 CHARM alternative 보다 중증환자가 많았다.
베이스라인시 56%가 베타차단제를, 90%가 이뇨제를, 17%가 스피노로락턴을 투여받고 있었다.
중앙치에서 41개월 추적한 결과 1차 엔드포인트인 ‘심혈관사 또는 심부전에 의한 입원’은 플라시보군이 42.3%인데 반해 칸데살탄군은 37.9%로 상대위험이 15% 유의하게(P=0.011) 낮아졌다. ‘심혈관사’‘심부전에 의한 입원’으로 나누어 검토해도 각각 유의한 저하를 나타냈다.
또 베타차단제, ACE억제제, ARB의 3개 제제를 병용하면 오히려 좋지 않을 수 있다고 Val-HeFT(Valsartan Heart Failure Trial)에서 밝혀진바 있으나 (N Eng J Med 2001;345:1667-1675), CHARM-Added에서 베타차단제를 사용하고 있던 군에서도 칸데살탄의 추가로 인한 ‘심혈관사 또는 심부전에 의한 입원’의 유의한 저감효과가 나타나고 반대로 베타차단제를 사용하지 않은 군에서는 칸데살탄의 효과는 유의차가 없었으며 감소경향만 보일뿐이라는 결과가 얻어졌다.
그리고 ACE억제제를 추천용량만 사용하고 있는지 여부에 따라 층별화시켜 분석한 결과, 추천용량을 사용한 군에서만 칸데살탄에서 유의차나 효과가 얻어졌다.
다만 CHARM-Added 전체에서 나타난 부작용과 검사치 이상으로 인한 시험중지율은 플라시보군 18,3%인데 반해 칸데살탄군에서는 24.2%로 유의하게(P=0.0003) 높았다.
좌실수축기능 유지례에서는 효과 약간 떨어져
CHARM-Preserved의 대상은 LVEF가 40%를 넘는 3,025례다(ACE억제제에서의 치료 유무는 불문). 심부전환자의 약 절반은 LVEF가 유지되는 환자이지만 이들 환자의 치료에 대해서는 지금까지 거의 평가되지 않았다는 이유로 CHARM-Preserved가 계획된 것이다.
평균 연령 67세이고 여성이 40%로 다른 2건의 서브분석보다 여성의 비율이 높았다. NYHA II가 60%, III가 40%이고 평균 LVEF는 54%, 베이스라인시에 ACE억제제를 투여받고 있던 경우는 19%에 불과했지만 56%가 베타차단제, 75%가 이뇨제, 12%가 스피노로락턴을 투여받고 있었다.
중앙치에서 37개월을 추적한 결과, ‘심혈관사 또는 심부전에 의한 입원’은 플라시보군 24.3%, 칸데살탄군 22.0%로 상대위험은 11% 낮아졌지만, 그 차이는 유의하지 않았다(P=0.118). 개별적으로 보면 칸데살탄에 의한 ‘심혈관사’의 감소효과는 없는거나 마찬가지였지만(P=0.072), 15%의 상대위험 저저하가 나타났다. 부작용이나 검사치이상에 의한 시험 중지율은 플라시보군 13.5%인데 반해 칸데살탄군에서는 17.8%로 유의하게(P=0.001) 높았다.
1차평가항목 ‘총사망’감소에서는 유의차 없어
CHARM-Overall progrmmme의 대상은 총 7,601례. 중앙치에서 38개월간 추적한 결과, 일차평가항목인 ‘총사망’은 플라시보군 24.9%, 칸데살탄군 23.3%이고, 상대위험 저하율은 9%로 유의차는 아니었다(p=0.055).
사망 가운데 ‘심혈관사’는 칸데살탄군에서 유의한 상대위험 저하가 나타났지만 ‘비심혈관사’는 반대로 칸데살탄군에서 약간 많은 경향을 보였으며 특히 ‘암사망’은 플라시보군 1.6%인데 반해 칸데살탄군 2.3%로 유의하게(P=0.038) 증가했다.
부작용이나 검사치 이상에 의한 시험중지율은 플라시보군 16.7%, 칸데살탄군 21.0%였다(P<0.0001).
CHARM 전체의 결과에서 연구자들은 “연령이나 성, LVEF의 정도에 관계없이 모든 만성 심부전환자에게 ARB 칸데살탄의 추가투여는 고려할만하다”고 말하고 “이 약의 효과는 ACE억제제나 베타차단제 등의 유익한 심부전치료제에 추가시킨 후에 얻어진다”고 강조했다.
(CHARM의 총 4건의 논문은 Lancet 362:759-781)에 게재돼 있다).
ESTEEM(Efficacy and Safety of oral direct Thrombin inhibitor ximelagatran in paTients with recEnt Myocardial infarction)
새 경구트롬빈억제제 ximelagatran으로 MI후 사고 억제
심근경색(MI) 후에 동맥혈전 위험이 높은 환자에게 새 경구 트롬빈억제제인 ximelagatran을 투여한 결과 복합 일차평가항목인 ''총사망, 비치사성MI, 중증의 허혈재발''은 상대위험에서 24% 유의하게(P=0.036) 저하했다고 웁살라대학병원(스웨덴) Lars Wallentin씨가 발표했다.
플라시보 대조의 제II상시험인 이 ESTEEM(Efficacy and Safety of oral direct Thrombin inhibitor ximelagatran in paTients with recEnt Myocardial infarction)의 논문은 CHARM과 같은 호Lancet (362:759-781)에 실려있다.
‘사망, MI, 뇌졸중’은 34% 저하
ESTEEM은 유럽 및 북미의 191곳에서 실시된 다기관 공동이중맹검플라시보대조시험으로 ximelagatran의 적정용량을 찾는 목적도 겸하고 있으며, 용량은 43단계로 설정. 따라서 MI발병 후 2주간 이내의 대상 1,883례는 이 약 24mg, 36mg, 48mg, 60mg을 각각 1일 2회 투여하는 4군과 플라시보군을 포함한 총 5개군으로 무작위로 나누었다(각 군의 대상수 비율은 1:1:1:1:2).
대상자 모두 아스피린을 하루 160mg을 병용시켰다. 평균연령 69세이고 남성이 약 70%, MI기왕력(이번에 MI 재발한 경우)가 약 20%, 고혈압, 고지혈증을 가진 사람이 각가가 절반 이상이고 당뇨병도 약 20%가 ''사망, MI, 중증 허혈재발''의 발생률을 ITT(intention-to treat)분석한 결과, 플라시보군 16.3%인데 반해 ximelagatran군을 합친 복합군은 12.7%로 상대위험이 24% 유의하게(P=0.036) 저하했다.
ximelagatran의 각 군에서 보면 24mg군=12.1% 36mgrns=13.7%, 48mg군=11.6%, 60mg군=13.3이고, 효과는 용량의존성이 아닌 것으로 드러났다.
또 ''사망, MI, 뇌졸중 ''의 발생률을 ITT분석(post-hoc)한 결과, 플라시보군 11.1%, 복합 ximelagatran군 7.4%로 34%의 상대위험 저하를 보였다(P=0.0105).
또 대출혈 사고의 발생률은 플라시보군 0.9%, 복합 ximelagatran군 1.8%로, 유의차는 없었지만 전체적인 출혈은 ximelagatran의 용량의존성으로 늘어나는 경향을 보였다.