【파리】 인간의 인슐린 분비는 지속적인 기초분비와 식후 추가분비로 구성돼 있다. 당뇨병의 인슐린 요법에서는 건강인의 인슐린 분비 동태를 재현하는 것이 이상적이지만, 기존의 속효형, 중간형, 지속형의 인슐린 제제로는 곤란했다. 초속효형 인슐린은 추가분비를 보상 해주지만 기존의 인슐린 제제와의 병용하는 경우에는 기초분비를 완전히 보상할 수 없어 약간 저혈당이나 조조고혈당을 막을 수 없었다. 이런 가운데 기조분비를 보상하는 인슐린 제제로서 초지속형 인슐린이 개발됐다. 초지속형 인슐린은 작용시간이 길뿐만 아니라 혈중농도의 최고치가 없고 저농도의 안정된 인슐린 분비가 가능하다는 사실이 기존의 인슐린 제제에 없는 특징이다. 파리에서 열린 제18회 국제당뇨병학회에서 초지속형 인슐린을 병용한 임상보고를 소개한다.초속효성+초지속형은 CSII과 동등
이탈리아, Ospedali Riuniti di Bergamo당뇨병부문 G. Lepore씨는 초속효형인 리스프로인슐린(Lys)과 초지속형인 glargin을 병용하여 지속 피하 인슐린 주입법(CSII)과 동등한 혈당조절 기능을 갖고 있다고 설명했다.
그는 기초분비 보충에 중간형의 아이소펜인슐린(NPH)과 매 식전에 속효형 인슐린 또는 Lys를 이용한 1일 다회요법(MDI)를 1년 이상 실시했지만, 혈당 조절이 양호하지 않은 1형당뇨병환자 46례를 대상으로 1)기초분비량 보충에 glagin, 매 식후에 Lys를 이용한 MDI 2)Lys의 CSII-의 강화 인슐린요법으로 교체하고 1년 후의 치료성적을 검토했다. 또 glargin+Lys군 24례의 평균연령은 41±14세, 당뇨병이병기간 16±11년, BMI 23±3㎏/㎡, 마찬가지로 CSII군 22례는 38±9세, 20±9년, 24±4㎏/㎡이었다.
그 결과 HbA1C치는 glargin+Lys군에서는 강화요법 시작 당시의 평균 8.6±1%에서 3개월 후에 유의하게 낮아지고 1년 후에는 7.9±1%로, CSII군도 시작 당시의 평균 9.0±1%에서 1년 후에는 평균 8.0±1%로 개선됐다.
공복시혈당(FBG)치 역시 양쪽군 모두 시작 3개월 후부터 유의하게 낮아졌다. 혈당치의 일일변동을 보면 양쪽군 모두 조절이 양호하고 혈당치의 평균변동폭은 양쪽군 모두 실시 후에 유의하게 낮아졌지만 CSII군쪽이 양호했다. 혈장트리글리세라이드치도 양쪽군 모두 유의하게 저하하고 있었다.
인년(person-year) 당 저혈당 발작의 발생빈도는 glargin+Lys군에서는 실시 전 0.43에서 0.18로, CSII군도 0.37에서 0.12로 양쪽군 모두 유의하게 감소하고, BMI는 양쪽군 모두 시작 시와 1년 후에 차이가 없었다.
인슐린 필요량은 glargin+Lys군에서는 시작 당시 44단위, 1년 후 43단위였지만 CSII군에서는 48단위에서 35단위로 감소했다.
아침·저녁 FBG 변동폭 적어
영국 뉴캐슬대학 당뇨병학 P. D. Home교수도 1형당뇨병환자를 대상으로 한 52개 시설이 참가한 다시설 공동시험 결과에서 “초속효형과 초지속형 인슐린의 병용으로 초지속형의 투여시기에 관계없이 혈당컨트롤이 양호하고 아침 저녁의 FBG의 변동폭이 적었다”고 보고했다.
교수팀은 모든 대상례에 초속효형 인슐린 아스팔트(insulin aspart)를 매 식전에 투여한 후 1)초지속형인 detemir를 취침전과 아침에 투여한 군 2)detemir를 아침과 12시간 후에 투여한 군 3)NPH를 취침전과 아침에 투여한 군-으로 나누고 16주간 치료성적을 비교했다.
각 군의 대상은 1)군 137례(평균연령 40.9세, 당뇨병력 17.1년, 체중 74.2㎏, BMI25.1㎏/㎡), 2)군 139례(41.3세, 17.6년, 75.0㎏, 25.2㎏/㎡), 3)군 132례(34.8세, 15.1년, 75.5㎏, 25.2㎏/㎡)이고 분석대상은 각각 132례, 135례, 122례. 또 인슐린 투여량은 16주에 걸쳐 3개군 모두 차이가 없었다.
HbA1C치는 1)군에서는 시작 당시 8.55%에서 16주 후 7.78%, 2)군에서는 8.74%에서 7.75%, 3)군은 8.52%에서 7.94%로 , detemir투여군에서 개선도가 높은 경향을 보였다. 16주 후의 시점에서는 통원시 측정한 FBG치는 1)군 161㎎/㎗ 2)군 176㎎/㎗ 3)군 202㎎/㎗, 아침식사 전에 환자가 자가측정한 FBG치도 순서대로 149㎎/㎗, 149㎎/㎗, 163㎎/㎗로 detemir군에서 유의하게 낮고 안정된 혈당 조절이 얻어진 것으로 나타났다.
1)군에서는 2)군에 비해 투여 5주 이후 저혈당 발작의 상대 위험은 0.68, 야간의 저혈당 상대위험은 0.47로 유의하게 낮았다. 마찬가지로 2)군의 상대 위험도 0.75, 0.74로 낮았다.
HbA1C를 보정하여 체중증가를 보면 detemir군에서는 1)군 0.22kg 2)군 0.24kg, NPH군((3)군)의 0.86kg에 비해 유의하게 낮았다.
2형 당뇨병에는 SU제와 병용하기도
독일 개업의사인 K. Busch씨는 경구 당뇨병치료제로 혈당 조절이 불량한 2형당뇨병 환자 695례를 대상으로 아침식사 전에 설포닐요소(SU)제인 글리메프라이드를 투여한 다음 기초인슐린보상에 glagin 또는 NPH를 이용했을 경우 치료성적을 비교한 유럽 13개국 참가 다시설 공동 무작위화시험의 결과를 보고했다.
“glagin병용군은 glagin의 투여시간에 관계없이 NPH병용군에 비해 혈당조절이 양호했다”고 말했다.
FBG치 99㎎/㎗를 목표로 아침식사 전에 모든 대상례에 글리메프라이드 3㎎을 투여하고 취침 전에 NPH를 투여한 군 232례(평균연령 61.8±8.5세, 남성 119례, 여성 113례), glagin을 취침전 또는 아침에 투여한 군 463례(60.3±9.2세, 254례, 209례)로 나누고 24주 후의 성적을 비교했다.
그 결과, HbA1C치는 시작 당시 양쪽군 모두 평균 9.1±10%였지만, 24주 후에는 glagin군에서는 8.0%(-1.11%)로 NPH군의 8.3%(-0.83%)에 비해 저하 정도가 유의하게 큰 것으로 나타났다. 혈당치의 일일변동 폭을 보면 시작 당시에는 양쪽군에 차이가 없었지만, 24주 후에는 glagin군에서 유의하게 작았다.
저혈당 발생자의 비율은 glagin군에서는 49.7%로 NPH군의 57.9%에 비해 유의하게 작았고, 야간의 저혈당 역시 glagin군에서는 19.6%로 HPH군의 38.2%에 비해 유의하게 작았다.
또 24주 후에 하루 필요량은 glagin군이 평균 36.8IU, NPH군은 39.5IU로 차이는 없었다.
“저혈당위험 적어” 증명
또한 독일 노이스 프로핏대사연구소의 T. Heise씨는 1형당뇨병 환자 54례를 대상으로 determir투여군 glargin투여군, NPH투여군으로 무작위로 나누고 24시간 글루코스 크램프법을 이용한 약물동태학 및 약동역학적 검토를 실시. “deremir군에서는 글루코스주입속도(GIR)의 변동폭이 유의하게 적었기 때문에 저혈당의 발병 위험이 낮은 것으로 시사됐다”고 말했다.
Euglicemic glucose clamp법을 이용해 혈당치 99㎎/㎗에서부터, 200㎎/㎗를 목표로 각 인슐린 제제 0.4U/㎏을 GIR 1㎎/㎏ 정주하고 24시간 후의 GIR과 인슐린 혈장농도를 측정했다. 5~12일의 간격을 두고 총 4회 실시하고, 측정치의 변동폭에서 분산계수를 산출했다.
인슐린 혈장농도에서 약물동태를 보면, determir군에서는 최고 혈중농도의 분산계수는 18%, 시간 곡선하 면적(AUC)의 투여 후 12시간내에서는 15%, AUC 0~∞은 14%로 glagin군의 34%, 34%, 33%, NPH군의 24%, 26%, 28%보다 변동폭이 낮은 경향을 보였다.
약동역학적 검토에서도 determir군에서는 GIR 최대치는 분산계수 23%, 12시간 이내의 AUC는 27%, 24시간 이내 AUC는 27%로 glargin군의 순서대로 36%, 46%, 48%, NPH군의 46%, 59%, 68%에 비해 변동폭이 유의하게 적었다.
| 경구인슐린제 속효형 인슐린注보다 빠른 효과 |
인슐린 제제의 제형은 현재 주사제 밖에는 없으나, 최근들어 흡입제나 경구제 등의 개발이 진행되고 있다. 독일 노이스 프로핏대사연구소 Christoph Kapitzal씨는 2형 당뇨병 환자를 대상으로 경구 인슐린(캡슐제)과 속효형 인슐린주사를 가지고 글루코스클램프법을 이용하는 약물동태와 약동력학을 비교했다. “경구 인슐린은 속효형 인슐린주사에 비해 투여 초기에 효과가 나타나기때문에 식후 고혈당을 조절하는 유용하다”고 말했다.
최고농도 높고 도달시간도 빨라
대상은 10례(모두 남성, 평균연령 56±9세, 평균 HbA1C 7.0±1.1%, 평균 BMI 28±3kg/m2). 글루코스 크램프법은 GIR 0.2mU/kg/분으로 SBG에 맞춰 실시했다. 동일한 환자에서 경구 인슐린 300단위 및 담체(carrier)투여와 속효형 인슐린(레귤러 인슐린 15U)피하주사를 무작위로 크로스오버시켜 투여 후 6시간의 약물동태와 약동력학을 비교했다.
그 결과 인슐린의 최고 혈중농도는 경구 인슐린에서는 93±71γU/mL로 속효형 인슐린 주사의 33±11γU/mL에 비해 유의하게 높았다. 최고 혈중농도에 도달하는 시간은 경구 인슐린 주사의 161±93분에 비해 유의하게 빨랐다.
인슐린 혈중농도의 곡선하면적(AUC)은 투여 후 1시간 내에는 순서대로 542±296γU/mL 2,559±1,831γU/mL로 경구 인슐린의 경우 유의하게 높고 6시간 후에는 3,225±2,320γU/mL, 7,004±2,440γU/mL로 유의하게 낮았다. 경구 인슐린의 경우 생체 내 이용률은 투여 1시간 후에는 13%, 6시간 후에는 2%였다.
GIR 최대치는 속효형 인슐린 주사 3.6±1.8mg/kg/분인데 반해 경구 인슐린에서는 4.4±2.2mg/kg/분, GIR최대치에 도달하는 시간은 각각 255±108분과 40±16분으로 경구 인슐린에서 유의하게 빠르게 나타났다. AUC는 투여 1시간 후에는 173±86mg/kg인데 반해 28±40mg/kg, 6시간내에는 651±380mg/kg인데 반해 374±135mg/kg로, 경구 인슐린의 효과발현이 빠른 것으로 나타났다. 생체내 효용률은 1시간 후에는 20%, 6시간후에는 3%였다.