2003 제31차 대한노인병학회 춘계학술대회가 지난 5월 3·4일 부산 롯데호텔 크리스탈볼룸에서 개최됐다. 이번 학술대회에서 발표된 연제를 정리했다.
뇌 노화
서울 의대 신경과 김상윤
최근 뇌 자기공명영상(MRI)과 양전자 방출단층촬영(PET) 등과 같은 영상 기술의 발달로 각 연령에 따른 뇌의 각 부분의 활동성을 연구할 수 있게 되었는데, 이러한 연구 등으로 밝혀진 뇌의 노화에 따른 물리적 변화는 다음과 같다.
1) 뇌의 중량과 용적의 감소: 평균적으로 90대의 연령에서는 20대의 뇌에 비해 뇌의 무게가 5∼10%정도 감소한다.2) 대뇌의 표면에 있는 고랑(sulcus)이 넓어지면서, 이랑(gyrus)이 작아진다.3) Neurofibrillary tangle이 증가한다.4) Senile plaque가 형성된다.
이러한 뇌의 구조적인 변화들을 연구하면서 얻은 놀랄만한 결론은 노화에 따른 기억력 장애(agerelatedmemory loss)는 예전에 생각하던 것처럼 신경세포의 소실에 의한 것이 아니며, 노화에 따른 신경세포의 기능의 변화에 의할 것이라는 소견인데, 뇌 안에서 작용하는 매우 복잡한 화학적 상호작용이 나이에 따라 기능적 변화를 일으키고, 이것이 뇌의 기능에 영향을 미치는 것으로 생각된다.
최근에는 알쯔하이머병의 기전을 설명하려는 여러 가지 새로운 시도가 나타나고 있는데, 염증반응(inflammatory process)도 그 중 한 가지이다. 아밀로이드(amyloid)는 단단한 침전물로 조직의 퇴행성변화에서 나타나는데, 뇌 안에 염증 반응과 관련된 단백질이 있어야 형성되며, 이러한 단백질은 모든 성인에서 어느 정도 나타난다.
사람 생활 방식에 따라 뇌 노화 속도 변화
용해성 아밀로이드는 기억에 관여하는 해마 부위를 포함한 알쯔하이머병에서 기능 감소가 잘 나타나는 뇌 부위에서 잘 형성되는데, 일단 형성되면 사람이 장기기억의 기능을 방해하고, 점차 많아지면 뇌 세포를 죽이게 된다. 그 외에도 뇌의 노화가 뇌내의 화학적 변화와 관련되어있다는 많은 증거들이 있는데, 나이에 따른 도파민(dopamine)의 감소도 그 중 하나이다.
또 사람들마다 plaque와 tangle이 생기는 속도가 모두 다를 것이다. 이렇게 진행된 변화들이 어느 정도를 넘어서게 되면 증상이 나타날 것인데, 어떤 요인들이 이러한 속도에 영향을 미칠 것인지에 대해서는 아직 밝혀진 것이 없다. 단, 유전적인 요인이 중요한 역할을 할 것이라는 것을 짐작할 뿐이다.
최근에 알려진 뇌 노화에 관한 새로운 내용은 사람의 생활 방식에 따라 이러한 변화의 속도가 빨라지기도 느려지기도 한다는 것이다. 예를 들면, 저체중을 유지하는 것 등이 그런 것인데, 동물 실험에서는 먹이를 제한하여 극히 적은 양의 식사를 유지한 쥐들이 더 오래 살고, 뇌의 염증 반응도 적은 것으로 알려졌다. 그 외의 뇌 노화에 영향을 미칠 수 있는 생활 방식에는 교육, 운동, 휴식, 고혈압, 스트레스, 뇌의 외상 등이 있다.
그동안의 많은 연구에도 불구하고, 노화에 따른 인지기능의 변화는 아직도 확실하게 밝혀진 것이 많지 않다. 노인들에게는 치매 질환들이 워낙 흔하기 때문에 노인들에게서 나타나는 인지기능의 변화에 이러한 질환들의 초기 증상이 얼마나 연관되어있는 지 파악하기 어렵다는 점도 작용한다.
노인의 Homocyst(e)ine 대사와 노화관련 질환 관계
삼성서울병원 가정의학과 유준현
혈중 호모시스테인치의 상승이 관상동맥 질환의 위험요인이라고 주장하는 여러 연구 결과가 보고되었다. 이전까지 시행된 후향적 연구의 소견으로는 높은 농도의 호모시스테인이 동맥폐색 과정의 결과인지 원인인지 결정할 수가 없다.
미국의사 대상 전향적 연구에서 1982년에 22,071명이 등록되어 연구시작시 14,916명에서 혈액을 얻었고, 5년이 지난 후에 271명의 치명적 또는 비치명적 심근경색 발생이 확인되었다.
환자군은 진단 시기에 심근경색증이 없는 271명의 대조군과 매칭하였을 때 환자군에서 호모시스테인의 농도는 대조군에서 보다 유의하게 높게 나타났고(11.14.0 vs 10.52.8 umol/L, p<0.03) 보정된 심근경색증 상대위험도는 3.1이었다(95%신뢰구간 1.4∼6.9). 그러나 7.5년 추적 후 Physicians'''' HealthStudy의 보고서에서는 혈청 homocystein치와 심근경색의 위험도 또는 심질환 사망간의 연관성을 발견하지 못하였다.
그후의 전향적 연구로서, British United Provident Association Study에서는 21,520명을 대상으로 8.7년을 추적한 결과 관상동맥 심질환의 상대위험도는 2.9이었다. 그러나 Filand Kuopio Study, Multiple Risk Factor Intervention Trial, Atherosclerosis Risk in Communrties Study에서는 hyperhomocysteinemia와 fatal and morfatal coronary heart disease과 stroke의 유의한 연관성을 입증하지 못하였다.
이러한 전형적 연구 결과의 불일치는 고호모시스테인혈증과 혈관 질환간의 원인적 연관성에 강한 의문을 제시하게 된다. 이에 대한 해답은 무작위 대조시험에 의해 해결되기를 기다리고 있다.
고호모시스테인혈증은 뇌혈관 질환 환자에서도 관찰되었다(Bratstorm et al. 1992, Coull et al. 1990,Yoo et al. 1998). 뇌졸중과 고호모시스테인혈증간의 연관성은 미국의사를 대상으로 수행한 전향적 연구에 의해 시사되었다. 미국 남자의사 14,916명을 5년간 추적한 결과 109명의 허혈설 뇌졸중이 발생하였고 상위 20% 호모시스테인 농도군과 하위 80%군간의 위험비는 1.4이었다. 영국에서 수행된 전향적 연구에서는 남자 7,735명의 코호트를 12년간 추적 관찰한 결과 141명의 뇌졸중이 발생했다.
Homocyst(e)inemia의 치료 vitamin 교정은 대부분에서 효과
호모시스테인치는 대조군보다 환자군에서 유의하게 높았고(13.7 versus 11.9mol/L, p=0.004) 호모시스테인치의 하위 사분위수에 비해 이사분위수, 삼사분위수, 사사분위 수치를 갖는 그룹의 뇌졸중 발생 위험비는 각각 1.3, 1.9, 2.8배로 증가하였다(Perry et al. 1995). 뇌졸중과 호모시스테인간의 원인적 연관성은 최근 프래밍함 코호트 연구에서 고호모시스테인혈증이 새로운 뇌졸중의 독립적인 위험요인이라는 증거수준을 강화하였다(Bostom et al. 1999).
Homocyst(e)inemia의 치료는 그 원인 질환에 따라 각각 다른데 vitamin 교정은 대부분에서 효과가 있다. 엽산 단독(1∼5mg/day) 혹은 피리독신, 코발라민과 병합 투여, 피리독신(25∼50 mg)과 코발라민(400∼1,000 g)의 투여시 모두 호모시스테인치의 유의한 저하 효과를 보였다.
엽산에 의한 호모시스테인 강하치료의 효과에 대한 메타 분석에 의하면 0.4mg에서 maximal efficacy를 보인다. 비타민을 보충할 경우 homocyst(e)ine 농도를 정상화시킬 수는 있으나, 심혈관계 질환의 유병률과 사망률을 감소시킬 수 있는지 여부는 아직 알 수 없다.
비타민 보충은 대부분의 경우에 혈장 호모시스테인치를 낮출 수 있고 정상수준까지 유지할수 있다. 비타민 보충에 의한 호모시스테인치의 정상화가 혈관질환의 유병률과 사망률을 감소시킬 수 있는지 여부는 현재 시행 중인 여러 무작위 대조시험 결과가 주목된다. 이에 따라 인과관계의 추론은 새로운 국면을 맞이하게 될 것이다.
노화의 최근 연구 동향
부산약대 생화학과 정해영
효모에서부터 영장류에까지 이르는 다양한 종에서 식이제한이 노화를 지연시키는 효과적인 방법임이 밝혀짐에 따라 노화과정에서의 에너지 대사(energy metabolism)에 관한 연구에 세계적으로 많은 관심이 높아지고 있으나 아직 그 기작은 불분명하다.
최근의 연구에 의하면 이러한 에너지 대사에 관여하는 조절 유전자를 변이 시키면 수명연장의 효과가 있는 것으로 보고되고 있다. 에너지 대사와 노화와의 관련성을 알아보는 실험은 효모, 선충, 과실파리 등에서 현재 활발히 연구되고 있다.
종래의 연구에 의하면 효모, 선충, 쥐 그리고 영장류는 식이를 제한하면 수명이 연장된다고 밝혀져 있으며, 즉 생명체의 칼로리 섭취가 부족하면 NAD 분비량이 올라가고, 이에 대한 반응으로 SIR-2가 게놈의 활동을 정지시켜 수명을 연장시키는 것으로 생각된다. 또한, 과실파리와 선충에서는 insulin/IGF-1(insulin like growth factor-1)의 대사과정 억제에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.
IGF-1계 제어는 insulin 전달계에도 영향
식이제한은 산화적 스트레스를 줄임으로써 수명연장 효과를 가져오는 것으로 생각되며, 아직 식이제한과 에너지 대사와 관련된 기전은 정확하게 밝혀지지는 않았으나, 아마도 식이제한에 의해 에너지 소비(energy expenditure)가 감소하기 때문일 것으로 생각되어지고 있다.
즉 에너지 소비가 감소하게 되면 미토콘드리아와 상호 작용하는 산소 분자량이 줄어들게 되고, 그 결과 활성 산소종의 생성이 줄어들게 되므로 수명이 연장되는 것으로 생각되어지고 있으며, 이를 규명하기 위한 실험들이 현재 진행중에 있다.
이상에서 선충이나 초파리에서 장수 mutant의 수명연장 해석에서, Insulin/IGF-1 signaling계의 변화 및 그들에 의한 energy 대사계의 변화가 노화 및 수명을 제어하는 중요한 요인이라는 것이 명확히 밝혀지게 되었다. 그래서 마우스의 Insulin signaling 전달계에 선충과 동일한 변화를 도입하면 당뇨병이나 대사이상을 초래하여, 수명이 오히려 짧아졌다.
그러나 Shimokawa가 제작한 transgenic rat에서의 연구나 미국의 변이 마우스를 이용한 연구에서 포유류에서는 IGF-1 signaling을 억제한 경우에 장수한다는 것이 밝혀지게 되었다.
IGF-1계의 제어는 결과적으로 insulin 전달계에도 영향을 미친다는 것이 보고되어, 포유류에서도 노화 및 수명의 제어에 insulin/IGF-1계 및 에너지 대사의 중요성이 주목되고 있으나, 그 분자기전은 아직 밝혀져 있지 않다. 또한 종래부터 노화지연, 수명연장 실험 모델로서 널리 이용되고 있는 칼로리 제한에도, Insulin/IGF-1계가 억제되었다.
그러나 IGF-1억제모델 및 칼로리 제한 모델에서는 노화및 수명제어의 기전이 다소 다르다는 것이 미국의 변이 마우스 및 Shimokawa의 transgenic mice에서 시사되었다. 현재 이 2종의 모델에서 노화지연 기구의 분자기전이 구체적으로 주목받고 있다.