【미국·뉴올리언즈】 혈당 조절에 관련하는 인자로서 최근 인크레틴이 각광을 받고 있다. 인크레틴은 인슐린 분비를 증강시키는 소화관 호르몬의 총칭으로, GIP(gastric inhibitory polypeptide)나 GLP-1( glucagon-like peptide-1) 등이 알려져 있다. 양쪽은 췌 β세포에 발현하는 수용체를 개입시켜 글루코오스 응답성 인슐린분비를 일으키고, 식후 혈당의 상승을 억제시키고 당대사의 항상성을 유지시키는데 기여하고 있다.
제63회 미국당뇨병학회(ADA 2003)에서는 GLP-1을 타겟으로 하여 개발된 신규 당뇨병 치료제의 임상 성적에 대해 소개됐다.
DPP IV 억제제 1일 1회 투여로 당대사 개선
룬드대학(스웨덴) 내과 Bo Ahr교수는 GLP-1의 분해 효소인 DPP IV(dipeptidyl peptidase IV)를 저해하는 장시간 작용형 DPP IV 저해제 LAF237가, 4주 투여 결과, 2형 당뇨병 환자의 공복시 및 식후혈당치를 낮춘다고 밝혔다.
GLP-1은 β세포 기능의 개선에 근거하는 인슐린 생산·분비의 촉진, 글루카곤 분비의 억제, 위배출의 지연 등을 통해 당대사의 항상성을 유지시켜 말초에서의 인슐린 작용을 증강시킨다. 그러나, GLP-1은 순환혈중에서 DPP IV에 의해 신속히 분해되고 비활성화 된다. 따라서 DPPIV를 저해시켜 내인성 GLP-1의 반감기를 연장시켜 그 작용을 증강시키려고 개발된 것이 DPP IV 저해제다. 이번 연구에서 이용된 LAF237는 1일 1회 경구투여로 효과가 지속한다.
대상은 식사요법을 실시 중인 2형 당뇨병환자 40례. LAF237군과 대조군으로 무작위로 나누고 각각 LAF237(1일 100mg), 위약을 아침 30분전에 투여하고 이중맹검법으로 4주간 추적했다.
대상의 평균 연령은 65세, 당뇨병 이병기간 5.4년, body mass index(BMI) 27.1kg/m2, 공복시혈당(FPG) 163 mg/dL, HbA1c 7.2%였다.
그 결과, 4주 후 LAF237군에서는 대조군에 비해 아침식사 후 30분의 활성형 GLP-1의 상승이 의미있게(P＜0.001) 증가했다. 한편, FPG(P＜0.05), 아침식사 후 240분의 혈당응답곡선하 영역(P＜0.01), 아침식사 후 30분의 글루카곤 분비상승(P＜0.01)은 유의하게 낮아졌다.
이 글루카곤의 분비저하는 혈당치의 저하에도 불구하고 발생한 것이며 아침식사 후 2시간 혈당치와 아침식사 후 30분의 글루카곤 분비상승도 사이에는 유의한 상관관계가 나타나, 내당능 개선에 글루카곤의 분비 저하가 중요한 역할을 담당하고 있는 것으로 확인됐다.
한편 인슐린 분비는 이와는 반대로 혈당치가 낮아졌는데도 불구하고 4주 후에도 치료전 수치가 계속 유지됐으며 양쪽군에 유의차가 없었다.한편, Amylin사의 Alain Baron씨는 사람 GLP-1과 같은 특징을 가진 합성 exendin-4 피하주사제exenatide를 이용한 제III상 오픈라벨 시험의 중간 성적을 보고했다.
Exenatide 5개월 투여로 반수가 HbA1c 7.0% 이하로
Exendin-4는 미국 남서부에 생식하는 아메리카드크트카게의 타액 속에 들어있는 호르몬.
exenatide는 그 합성형이며 GLP-1 수용체를 통해 GLP-1 이상으로 강력하게, 앞서 말한 GLP-1에서 나타나는 다양한 작용을 통해 혈당 강하작용을 발현한다. 또한 식욕을 억제시켜 감량을 촉진시킨다.
대상은 20∼75세, BMI 25∼45kg/m2. 메트폴민, 설포닐요소(SU)제 그리고 양쪽을 병용하여 3개월 이상 치료를 받았는데도 HbA1c가 7.5∼12.0%로 혈당 컨트롤이 불량한 2형 당뇨병 환자 155례.
이 가운데 20주간 추적한 77례의 성적이 소개됐다(평균 연령 58.1세, 평균 BMI 31.8kg/m2).
치료를 시작한지 4주간은 exenatide 5μg를, 그 후 16주는 10μg를 아침·저녁 식사 전 1일 2회 피하주사했다. 경구 당뇨병제는 저혈당을 초래하는 경우를 제외하고 같은 용량을 계속 투여했다.
20주간 치료를 계속할 수 있던 63례의 분석에 의하면, HbA1c는 치료 전 8.6±0.1%에서 치료종료시인 20주 후에는 7.2±0.1%까지 저하했다. 치료가 끝난지 4주 후인 24주 후에도 유지됐다.
HbA1c 7.0% 이하의 달성률은 20주 후에는 52%로, 24주 후에도 45%였다. FPG는 치료 전 218mg/dL로부터 4주 후에는 187mg/dL까지 저하했다. 24주 후에도 182mg/dL로 유지됐다. 체중은 치료하기전 89.2 kg에서 20주 후에는 2.4kg 줄어들었다.항 exenatide 항체의 생산은 52%에서 나타났지만, 대다수의 항체수치는 낮고, HbA1c나 FPG에 미치는 영향은 나타나지 않았다. 부작용은 오심이 77례 중 21례에서 나타났지만 모두 경도∼중등도였다.
ALLHAT 서브 분석
IFG군의 관상동맥 질환억제는
이뇨제가 Ca길항제보다 좋다고 생각된다
테네시대학·재향군인의료센터 예방의학과 William C. Cushman 교수는 관상동맥질환 위험이 높은 고혈압환자를 대상으로 한 대규모 임상시험 ALLHAT의 공복시혈당(FPG)별로 후향적 서브분석 결과를 발표했다.
각종 강압제의 심혈관 이벤트 억제 효과는 당뇨병, 비당뇨병에 관계없이 대개 전체적인 경향과 일치했지만, 당뇨병 예비군인 impaired fasting glucose(IFG)례에서는, 1차 평가항목인 비치사적 심근경색이나 관상동맥 질환사의 상대위험이 이뇨제인 크롤탈리돈(C)군에 비해 Ca길항제 암로디핀(A)군에서 1.9배 증가한 것으로 나타냈다.
내당능, GFR의 차이는 반영 안돼
이번 분석에서는 FPG에 따라 대상을 (1)당뇨병군(126mg/dL이상;1만 3,102예) (2)IFG군(110~125mg/dL;1,387례) (3)비당뇨병군(110 mg/dL미만;1만 3,429례)의 3개군으로 분류하여 C군, A군, 및 ACE억제제 리시노프릴(L)군의 심혈관사고 억제효과를 비교했다.
혈압에 대해서는 당뇨병군의 경우 앞선 예에서 나타난 분석과 같이, C군에 비해 수축기혈압(SBP)은 A군, L군의 양쪽군에서 유의하게 높고, 확장기혈압(DBP)은 A군에서 유의하게 낮았다.
IFG군에서는 SBP, DBP 모두 3개 약제군 사이에 유의차는 나타나지 않았다. 한편 비당뇨병군의 경우 SBP는 C군에 비해 L군에서 유의하게 높고, DBP는 A군에서 유의하게 낮았다.
4년 후의 FPG 변화를 보면, 당뇨병군에서는 3군 모두 베이스라인보다 낮아졌고 각 군 사이에 유의차는 없었다.
한편 IFG군에서는 3개 약제군 모두 상승했지만, C군의 12.8 mg/dL에 비해 A군에서는 15.0mg/dL로 유의하진 않지만 오히려 컸고, L군에서는 0.8mg/dL로 유의하게 작았다.
4년 후 IFG에서 당뇨병으로 진행된 경우는 C군 38.9%, A군 38.4%, L군 28.6%로, L군이 C군에 비해 유의하게 낮았다. 비당뇨병군에서도 3개 약제군 모두 FPG가 상승했지만, C군에 비해 A군, L군에서 유의하게 낮았다.
A군의 사고 발생 위험에 대해서는 심부전 발병 위험이 C군에 비해 당뇨병군에서 40%, 비당뇨병군에서 27% 각각 유의하게 높고, 모든 경우에서 분석한 결과와 같은 경향을 나타냈다.
반면 IFG군에서는 1차 평가항목에 처음으로 유의차가 생겨 A군의 상대위험은 C군의 1.9배에 이르렀다.
한편, L군에 대해서는 비당뇨병군의 경우 모든 예에서 분석한 결과와 마찬가지로 C군에 비해 뇌졸중 33%, 심부전 23%, 복합 심혈관질환(CVD) 15%의 위험 증가를 보였다.
반면 당뇨병군에서는 C군에 대해 유의한 증가를 보인 경우는 심부전의 17% 증가뿐이었다. 또 IFG군에서는 양쪽군에 유의차가 나타난 항목은 없었다.
흥미로운 것은 신장 기능에 미치는 영향으로, 사구체 여과율(GFR) 평가례에서 비교한 경우에는 당뇨병, IFG, 비당뇨병군에 관계없이 L군은 C군과 거의 같았으나 A군의 GFR는 C군에 비해 유의하게 높고, 가장 잘 유지되고 있었다. 그러나, 이 GFR에 미치는 영향은 말기신장질환(ESRD) 발병률에는 반영되지 않으며, 당뇨병, IFG, 비당뇨병군 어떤 군에서도 3개 약제군의 ESRD 발병위험에는 유의차가 나타나지 않았다.
미국합동위원회 제7차 보고(JNC 7) 집행위원회 멤버인 Cushman 교수는 당뇨병에 관한 서브 분석 결과는, 모든 예에서 나타난 분석 결과와 모순되지 않는다. 올 여름에 발표 예정인 JNC 7의 정식보고서에서 당뇨병 합병례에 대한 추천제가 변경될 가능성은 없을 것고 본지에 말했다.
DPT-1 경구 인슐린도 1형 당뇨병 발병 막지 못해
5년 이내에 1형 당뇨병을 일으킬 위험이 중등도로 예상되는 1형 당뇨병 환자 가족에 경구 인슐린을 장기 투여해도, 1형 당뇨병 발병을 예방할 수 없는 것으로 나타났다.
DPT-1(Diabetes Prevention Trial-Type 1 Diabetes Study)의 결과에서 밝혀진 이 보고는 마이애미대학 내분비부문 Jay S. Skyler 교수가 보고했다.
연소자에서 발병 빨라
DPT-1은 미국립당뇨병·소화기·신장질환연구소(NIDDK)나 ADA 등의 후원으로 실시된 1형 당뇨병 예방시험. 저용량 인슐린 피하주사를 이용한 「비경구 개입시험.」 경구 인슐린을 이용하는 「경구개입시험」의 2개 시험으로 구성된다.
1형 당뇨병환자의 근친자 9만 7,273례로부터, 췌도세포 항체(ICA), 인슐린항체, 인슐린 분비능, 내당능 및 사람백혈구항원(HLA) 타입 등에 근거하여 전자는 5년 이내에 1형 당뇨병을 일으킬 확률이 50%를 넘는다고 추정된 고위험군 339례를, 후자는 26∼50%로 추정되는 중등도 위험군 372례를 대상으로 실시됐다.
이 중, 비경구 개입시험에 대해서는 양쪽군 모두 5년 후 1형 당뇨병 발병률은 60%로, 인슐린 피하주사는 1형 당뇨병의 발병을 예방할 수 없는 것으로 이미 보고됐었다(N Engl J Med 2002; 346: 1685).
이번 보고된 경구 개입시험은 인슐린의 경구투여가 면역계의 β세포 파괴를 억제시킨다는 가설에 근거하여 실시되었다. 대상을 경구 인슐린군 186례와 대조군 186례로 무작위로 나누고 전자에는 인슐린(1일 7.5mg)을 포함한 캅셀제, 후자에는 위약을 투여하고 4.3년간(중앙치)을 추적했다.
그 결과, 5년 후 1형 당뇨병 발병률은 전체로 35%(연간 발병률 7.2%)로 추정한 그대로였지만 양쪽군에 유의차는 없고, 1형 당뇨병 발병예방 효과는 인정되지 않았다. 이를 베이스라인 연령대 별로 보면, 연소자군일수록 발병이 빠른 경향을 볼 수 있었다. 성, 인종, 각종 자기 항체의 양성수 등에 의한 차이는 없었다.
이번에는 부정적인 결과로 끝났지만, Skyler 교수는 면밀한 경과관찰을 통해 무증후의 사이에 1형 당뇨병 환자의 조기진단이 가능하다고 지적했다.