Atherosclerosis:New Concepts in Pathophysiology, Risk Factor Mangement and Cardiovascular Protection
미국심장협회(AHA)제 73회 학술대회가 작년 11월 13일부터 15일까지 미국 뉴올리언스에서 개최됐다. 이번 학술대회에서는 미국을 비롯 세계 각국의 순환기영역 전문가 약 35,000명이 참가하여 최신 테마를 주제로 활발한 토론을 벌였다. 그 중에서도 주목되는 것이 동맥경화에 관한 최신 연구성적이 보고된 새틀라이트 심포지엄 「동맥경화:병태생리, 위험관리, 심혈관보호의 뉴컨셉」이다. 이 심포지엄에서는 미국의 동맥경화 연구의 제1인자가 강연하여 심혈관질환 위험관리나 진단·치료법에 관해 활발한 토론이 전개됐다. 심포지엄에 소개된 3명의 연구자의 강연을 소개한다.
동맥경화 초기병변의 병태생리 : 내피기능장애를 중심으로
하버드대학 내과 Peter Libby교수
관동맥질환의 병태생리에서 혈관내피 기능장애는 중요한 역할을 담당하고 있다.
Libby교수는 염증, 혈관확장반응, 혈전에 초점을 맞춰 내피기능장애를 해설하고, 관동맥질환자에서는 내피기능장애가 예후의 예측인자가 된다고 밝혔다.
위험인자 존재하면 내피세포가 활성화하고 易혈전성이나 백혈구 접착능이 항진
정상 혈관내피는 항응혈작용과 함께 항염증작용과 NO생산을 통한 혈관확장작용 등을 하는 것으로 알려져 있다.
정상적인 혈류조건 하에서 sheer stress는 NO합성효소 유전자가 높게 발현하도록 유도하기 때문에 정상적인 혈관내피는 항동맥경화 작용을 가지고 있다. 그러나 고혈압, 고지혈증 등의 위험인자가 존재하면 내피세포가 활성화하여 혈전성이 되기 쉽거나 백혈구 접착능이 항진하고 활성산소를 생산하게 된다.
내피세포의 활성화가 염증을 촉진시킨다는 사실은 여러 연구에서 밝혀져 있다. 고(高)콜레스테롤식을 먹인 원숭이에서는 동맥경화 형성의 초기단계인 동맥벽에 대한 백혈구의 침윤이 관찰된다.
또 활성화된 내피세포는 염증세포와 결합하는 많은 접착분자를 발현한다. 동맥경화 형성의 초기단계에서 나타나는 T림프구와 단구(單球)는 접착분자 VCAM-1(vascular cell adhesion molecule-1)과 결합한다. 집토끼를 대상으로 한 실험에서는 동맥경화식을 먹인 후 1주이내에 대동맥에서 VCAM-1의 발현이 나타났고, 3주 후에는 이미 VCAM-1발현 부위에 백혈구의 접착이 나타났다. 따라서 VCAM-1은 내피세포와 백혈구의 상호작용에 주요한 매개물질로 생각된다.
LDL저하요법과 항산화요법으로 내피기능장애가 개선
동맥경화병변에서의 혈관내피 기능장애는 잘 알려져 있는데, 관동맥질환자의 관동맥에 혈관확장물질인 아세틸콜린을 주입하면 혈관수축이 나타난다.
이 내피기능장애에 저(低)콜레스테롤식, 로바스타틴이나 콜레스티라민을 이용한 LDL저하요법, LDL저하요법+항산화요법의 영향을 비교한 연구에서는 저 콜레스테롤식은 유의한 영향이 나타나지 않았다.
그러나 LDL저하요법은 혈관수축반응을 둔화시키고, LDL저하요법과 항산화요법을 병용하면 내피의존성 혈관확장반응은 대부분 정상화됐다고 한다(그림1).
또 6개월간 콜레스테롤 저하요법을 실시하자 관동맥경화증환자의 심근허혈이 뚜렷하게 개선됐다는 사실도 보고됐는데, 이들 결과는 위험인자를 바꾸면 내피기능장애를 개선시킬 수 있음을 보여준다.
관동맥의 혈관확장 기능장애는 예후악화의 예측인자
Schachinger 등은 최근 이러한 내피기능장애가 예후에 크게 영향을 미친다는 사실을 보여주었다(Schachinger, et al:Circulation 101:1899, 2000).
관동맥질환자 147명을 약 8년간 추적한 연구에서는 내피기능장애와 관동맥이벤트 간에는 밀접한 관계가 있으며, 관동맥의 혈관확장기능장애는 예후악화의 예측인자가 된다는 사실을 보여준다(그림2).
또 LDL 어페레시스(apheresis)를 실시하면 혈관내피기능장애가 신속히 개선된다는 사실도 보고됐다.
이같은 검토에서 Libby교수는 『내피기능장애는 임상적으로 중요한 결과를 초래하지만 지질저하요법 외에 Ca길항제나 ACE저해제도 내피기능장애를 신속하게 개선시키는 것으로 인정되고 있다』고 지적했다.
관동맥질환의 위험인자 : 임상시험에서 얻어진 환자관리 교훈
프래밍검연구 디렉터 Daniel Levy씨
미국에서는 관동맥질환의 위험인자인 고혈압과 고 콜레스테롤혈증이 양호하게 컨트롤되는 환자는 매우 적은 것으로 알려져 있다. Levy씨는 여러 대규모 임상시험의 성적을 분석하고 관동맥질환을 예방하기위해서는 고혈압과 고 콜레스테롤혈증에 대한 보다 적극적인 치료가 필요하다고 강조했다.
고령자에서는 수축기 고혈압의 적극적인 치료가 중요
미국 성인의 고혈압 이환율은 나이가 들면서 높아져 70세 이상에서는 약 2/3이 고혈압이다.
프래밍검 연구의 초기 성적에서는 수축기혈압(SBP), 확장기혈압(DBP)과 관동맥질환의 위험 사이에는 직선적인 상관관계가 있으며, 혈압저하에 의해 위험이 줄어든다는 사실이 인정되고 있다. 또 65세 이상이 되면 같은 혈관이라도 관동맥질환의 위험이 약년자보다 뚜렷하게 증대하는데 이 사실은 고혈압치료의 의의가 고령자에서는 더욱 크다는 것을 보여준다.
기존 고혈압의 진료에서는 DBP가 중시돼 왔는데, 여기에는 증거가 되는 데이터는 존재하지 않는다.
MRFIT에서는 35만명의 남성을 대상으로 혈압과 관동맥질환으로 인한 사망률의 관계가 검토됐다. 그 결과, DBP, SBP이 상승하면서 상대적위험은 증대했는데, 그 정도는 SBP상승쪽이 컸다.
또 지적(至適)수치 혈압(SBP<120mmHg; DBP<80mmHg)의 상대위험을 1.00으로 했을 때 DBP의 최고 수치의 상대위험은 5.17, SBP의 최고 수치의 상대위험은 6.40이었다고 한다(표).
이 사실은 관동맥질환의 위험인자로서 SBP가 DBP보다 더 중요하다는 것을 보여주고 있는데, 이것은 수축기 고혈압을 보이는 경우가 많은 고령자에서는 특히 중요하다.
수축기고혈압의 치료가 심혈관질환의 위험을 감소시키는지 여부는 대규모 임상시험에서 검토 중이다.
SHEP시험은 60세 이상의 수축기 고혈압환자 4,736명을 대상으로 한 플라세보 대조 무작위화 이중맹검시험. 이뇨제인 크롤타리돈은 SBP를 평균 12mmHg저하시키고, 이에 동반해 뇌졸중은 36%, 관동맥질환은 25%, 심부전은 54%, 심혈관질환은 32%감소했다(그림).
이 사실은 고령자의 수축기 고혈압에 대한 적극적인 치료는 심혈관 이벤트의 발병을 억제한다는 것을 보여준다. 또 60세 이상의 수축기 고혈압환자 4,696명을 대상으로 한 Syst-Eur시험에서도 Ca길항제 니트렌디핀이 심혈관질환의 발병을 31%저하시킨 것으로 보고됐다.
스타틴계 약제에 의한 콜레스테롤의 컨트롤에서 관동맥이벤트가 감소
한편 고지혈증은 심혈관질환의 또다른 주요 위험인자이며 총 콜레스테롤의 상승과 HDL-C의 저하로 인해 관동맥질환의 위험이 상승한다.
현재 스타틴계 약제를 이용한 많은 대규모시험이 실시 중인데, WOSCOPS시험은 심근경색 기왕이 없는 45~64세의 남성 고지혈증환자에 프라바스타틴을 투여하는 플라세보 대조무작위 이중맹검 시험이다.
총 콜레스테롤은 20%, LDL-C는 26%저하했고, 비치사적 심근경색 또는 관동맥질환에 의한 사망은 6년 후에 21%저하했다.
또 AFCAPS시험에서는 심혈관질환의 기왕이 없는 남녀의 코호트집단에서 로바스타틴의 투여로 1년 후 총콜레스테롤은 18%, LDL-C는 25%낮아졌고 급성 관동맥이벤트가 36%감소했다고 보고됐다.
이상의 검토에서 Levy교수는 『대규모 임상시험은 고혈압과 콜레스테롤을 양호하게 컨트롤하면 관동맥질환을 억제할 수 있음을 보여준다. 현재 미국내 고혈압환자 4,300만명의 76%는 혈압이 컨트롤되지 않고 있으며 고 콜레스테롤 혈증환자에서는 그 비율이 더 높다고 생각된다. 따라서 고혈압과 고 콜레스테롤혈증을 보다 적극적으로 치료할 필요가 있다』고 강조했다.
위험인자 시정에 의한 심보호작용 : 임상시험에서의 교훈
플로리다대학 내과 Alan B.Miller교수
동맥경화의 위험인자의 시정은 동맥경화성 질환의 예방·치료에 효과적이라는 사실이 많은 대규모시험에서 밝혀졌다. Miller교수는 관동맥질환자에 대한 HMG-CoA환원효소저해제 아토르바스타틴에 의한 강력한 콜레스테롤저하요법과 Ca길항제 암로디핀 등의 투여에 의해 관동맥경화병변의 진행의 억제나 심혈관이벤트의 억제를 얻을 수 있다는 성적을 소개했다.
Atorvastatin군서는 PTCA군보다 허혈성 이벤트 발현율이 낮아
AVERT시험(Pitt, et al. N 뚜히 J Med 341:70, 1999)에서는 atorvastatin을 이용한 관동맥질환자에 대한 적극적인 지질저하요법의 효과가 검토됐다.
대상은 PTCA실시를 소개받을 수 있었던 안정 관동맥질환자로, atorvastatin 80mg/일 투여군과 PTCA+통상치료군으로 무작위화됐다.
그 결과, 18개월 후의 혈행재건술의 실시는 PTCA군(16%)보다 atorvastatin군(12%)쪽이 낮았고 협심증에 의한 입원도 PTCA군(14%)보다 atorvastatin군(7%)이 적었다고 한다(그림1).
약 600례의 관동맥질환자를 대상으로 한 REVERSAL시험은 LDL-C의 이상적인 목표치를 보여주는 것을 목적으로 한 다시설무작위 이중맹검시험이다.
프라바스타틴 40mg/일을 투여하는 표준적인 LDL-C40mg/일을 투여하는 표준적인 LDL-C저하요법군과 atorvastatin 80mg/일 투여군으로 무작위화하여 18개월 후에 정량적 관동맥조영 및 혈관내 에코를 이용하여 동맥경화병변의 진행/퇴축을 평가했는데, 이 시험을 통해 지질저하요법이 동맥경화 퇴축효과를 갖고 있다는 과학적인 에비던스가 얻어질 것으로 기대되고 있다.
독특한 항동맥경화작용을 보이는 암로디핀
ACE저해제나 Ca길항제의 항동맥경화작용의 검토도 진행되고 있다. 특히 디아히드로피리딘계 Ca길항제 암로디핀은 기초적 연구에서 항산화작용을 나타내며, 동시에 혈관평활근세포의 세포막내 콜레스테롤의 결정화(플라크가 얇은 섬유성 캡에 나타난다), 사이토카인유발내피기능부전, 아포토시스, 평활근세포의 증식과 유주, 세포외 매트릭스의 생산과 섬유화를 억제시키고 NO생산을 증강시키는 등 독특한 항동맥경화작용이 보고되고 있다.
예를들면 암로디핀은 세포막의 지질과산화를 유의하게 억제시키지만 다른 Ca길항제는 이러한 작용을 보이지 않았다. 또 암로디핀은 Ca이온의 도입을 억제하는 최소한의 농도만으로 평활근세포의 증식을 억제했다. 또 암로디핀은 관동맥의 미소혈관에서 NO생산을 용량의존성으로 촉진시켰다고 한다.
주요 심혈관이벤트 및 혈행재건술이 유의하게 31%감소-PREVENT시험
PREVENT시험은 관동맥조영에서 관동맥질환이 확인된 825명을 대상으로 한 암로디핀 10mg투여의 플라세보 대조무작위화 이중맹검시험이다. 3년 후 플라세보군 환자에서는 경동맥내막·중막비후(IMT)의 유의한 진전이 나타났다. 반면 암로디핀군에서는 유의한 진전 억제가 나타났다(Pitt, et al. Circulation 102:1503, 2000). 또 암로디핀군에서는 플라세보군에 비해 주요한 심혈관이벤트가 유의하게 31%감소했다.
특히 주요한 혈행재건술의 실시는 43%감소하고 불안정 협심증 및 심부전에 의한 입원은 35%감소했다(그림2).
흥미로운 것은 지질저하요법의 심혈관이벤트에 대한 효과는 현재화하기까지 수년이 걸리는데 암로디핀의 효과발현은 빨라 협심증에 의한 입원과 혈행재건술의 발생률곡선에는 6개월 이내에 양쪽군간의 괴리가 나타났다. 이것은 암로디핀에 의한 강력한 항허혈작용때문으로 생각되고 있다.
PTCA후의 임상이벤트가 유의하게 감소-CAPARES시험
CAPARES라 불리는 플라세보대조 무작위화 이중맹검시험은 PTCA실시 환자를 암로디핀 5~10mg투여군과 플라세보군으로 무작위화하고, 재협착 등에 미치는 영향을 조사한 시험이다(Jorgensen B, et al:J AM Coll Cardiol 35:592, 2000).
일차엔드포인트인 재협착이나 최소혈관지름에는 차이는 나타나지 않았지만 사망, 심근경색, PTCA 재실시나 바이패스술의 필요성 등을 포함한 복합 end-point는 암로디핀에 의해 유의하게 감소했다(그림3).
이 결과는 PREVENT시험의 성적을 보완하는 것이며 암로디핀이 강력한 항허혈작용을 갖고 있음을 보여준다.
이러한 검토에서 Miller교수는 『지질저하요법은 현재 관동맥질환 치료의 기본이다. 그것은 지질저하요법이 동맥경화의 진행을 억제하고 플라크를 안정화시키기 때문인데 암로디핀 등의 Ca길항제나 ACE저해제 등도 동맥경화병변에 대해 유효성을 보이며 심혈관계 위험을 감소시킨다고 생각된다』고 말했다.