【미국·덴버】 천식과 비만은 관련이 있는 것으로 알려져 있으나 비만이 천식으로 인한 신체활동 제한에 근거가 되는지, 아니면 천식 발병 위험인지는 아직 분명하게 밝혀지지 않고 있다. 이러한 가운데 제60회 미국알레르기·천식·면역아카데미학회(AAAAI 2003)에서는 양쪽이 결합된 기전으로서, 섭식과 에너지 소비를 조절하는 렙틴, 간의 인슐린 저항성에 관련하는 resistin-like molecule β(RELM β)에 관여하고 있다고 시사했다.
렙틴에 알레르기성 염증조절의 가능성
지방조직에서 분비되는 렙틴은 시상하부에 발현하는 렙틴의 수용체와 결합하여 섭식을 억제시키거나 에너지 대사를 항진시킨다.
그러나 비만자에서는 혈청 렙틴 농도가 높은 경우가 많아 이러한 경우에는 렙틴 저항성을 갖는다고 알려져 있다.
이스탄불(터키) 소아과 Nermin Guler씨는 천식과 비만을 결부시키는 인자로서 렙틴에 주목했다.
이 소아과에서 연속해서 진료를 받은 평균연령 5.59세, 스테로이드요법 시작 전의 경증~중등증 지속형 소아천식환자 62례를 대상으로 아토피 소인이 없고 신체 소견에 이상이 없는 건강한 소아 20례를 대조군으로 하여 혈청 렙틴농도를 비교했다.
그 결과, 소아천식군의 혈청 렙틴 농도는 4.27±3.55 ng/mL로 정상군의 2.29±1.52 ng/mL에 비해 유의하게(P=0.018) 높은 수치를 보였다. 또한 소아천식군을, 아토피형 천식군(53례), 비아토피형 천식군(9례)으로 분류한 결과, 아토피형 천식군에서만 정상군과 유의차를 나타냈다.
한편 소아천식군에서는 혈청 렙틴 농도와 BMI(r=0.505, P＜0.001), 혈청 총IgE 농도(r=0.365, P=0.031), 1초간 강제호기량(FEV1.0) 가역성(r=0.363, P=0.004) 사이에 각각 유의한 정상관관계가 나타난다는 사실도 판명되었다.
비만은 염증을 일으키는 상태라고 주장하는 보고가 있으나 Guler씨는 “렙틴이 아토피형 천식환아에서 알레르기성 염증 반응을 조절하는데 중요한 역할을 담당할 가능성이 시사되었다”고 말했다.
Th2 사이토카인이 RELM-β발현을 유도
한편 신시내티소아병원(오하이오주) Charles W. DeBrosse씨는 난백알부민, Aspergillus fumigatus에 의해 감작된 천식 모델 마우스와 대조 마우스를 가지고 유전자 발현의 차이를 DNA 마이크로어레이 분석을 통해 분석했다.
그 결과, 천식 모델 마우스에서는 최근 발견된 cysteine-rich secreted protein family에 속하는 RELM- β의 발현이 유의에 항진하고 있었다.
RELM- β는 인슐린 저항성에 관여한다고 알려져 있다. DeBrosse씨는 또 천식의 병태 진행의 과정에서, 인터류킨(IL)-4, IL-13 등의 Th2 사이토카인을 과잉 발현하고 있는 마우스에서는, RELM-β 역시 과잉 발현하고 있으며, 반대로 Th2 시그널 경로의 조절에 관계하는 STAT-6의 결손 마우스에서는 RELM-β이 발현되지 않는다는 사실을 발견했다.
따라서 RELM-β는 천식 모델 마우스의 폐에서 STAT-6을 매개하여 알레르겐이나 Th2 사이토카인에 의해 유도되는 것으로 보고 있다.
이번 결과는 RELM-β가 천식의 면역응답과 관련하여 분비된다는 사실을 보여주고 있어, DeBrosse씨는 인슐린 저항성 내지 비만과 천식이 관련이 있음을 시사해 주는 것이라고 말하고 있다.
∼오메가6계 다가불포화 지방산 다량 섭취∼
천식, 알레르기성 질환 증가의 한 요인
천식이나 알레르기성 질환이 증가하는데는 식사가 큰 영향을 주는 것으로 밝혀졌다.
맨체스터대학 노스웨스트 폐센터(영국) Clare S. Murray씨는 nested case-control study(코호트 내 증례대조연구)의 결과를 근거로 아토피 소인과 천명(喘鳴) 재발력을 갖고 있는 유아에서는, 그렇지 않은 유아에 비해 다가 불포화지방산, 특히 오메가6계 다가 불포화 지방산의 섭취가 많았으며, 이것이 천식이나 알레르기성 질환 증가의 한 요인일 수 있다고 지적했다.
오메가6/오메가3비가 PGE2 합성 재촉시켜
Murray씨는 천식·알레르기 연구를 목적으로 1,100명의 아동을 출생 당시부터 추적하는 코호트 연구 Manchester Asthma and Allergy Study를 계속해서 실시하고 있다.
Murray씨는 이 아동들 가운데 3∼5세이고 연령, 성, 부모의 아토피 소인, 실내 알레르겐 노출 상황, 애완동물을 기르는지를 일치시킨 다음 (1)아토피 소인과 최근 천명이 재발한 아동(AW군 37명) (2)그렇지 않은 아동(NANW군 37명)의 식사내용을 비교했다.
식사내용은 「반정량적 음식빈도 조사표」, 「영양평가 프로그램(Diet Q)」을 이용해 평가했다.
그 결과 1일 총에너지 섭취량, 단백질, 탄수화물, 총지방 섭취는 양쪽군에 유의차는 없었다.
이와 반면 AW군의 다가 불포화지방산 섭취는 9.56g로 NANW군의 7.99g에 비해 유의하게(P=0.048) 많았다.
양쪽군의 콜레스테롤, 포화지방산, 비타민, 미네랄, 항산화물 등의 섭취에 유의차는 인정되지 않았다.
Murray씨에 의하면, 다가 불포화지방산을 오메가6계와 3계로 나누어 평가하진 못했으나, 대상자의 반수 이상이 생선기름을 전혀 또는 거의 섭취하고 있지 않았다는 점에서 이번 섭취량이 높았다고 인정된 다가 불포화지방산은 옥수수기름 등에 많이 들어있는 오메가6계 다가 불포화 지방산이라고 추측하고 있다.
참치, 정어리 등에 많은 다가 불포화지방산인 도코사헥사엔사(DHA) 등 오메가3계 다가 불포화 지방산은 항염증성에, 오메가6계 다가 불포화지방산은 염증 야기성에 작용하는 것으로 알려져 있다.
이러한 결과에서 Murray씨는 “AW군에서 섭취한 다가 불포화지방산, 특히 오메가6계의 다량 섭취에 따른 오메가6/오메가3비율의 밸런스 이상이, 프로스타글란딘(PG) E2의 합성을 항진시켜 알레르기성의 염증이나 천식의 위험을 높일 수 있는 것으로 시사되었다”고 말했다.
∼ 부모 대상의 그룹·디스커션∼
소아 천식 컨트롤 개선
취학전의 소아 천식 환자의 부모를 대상으로 한 그룹·디스커션을 통한 지원·정보 제공 프로그램이 환아의 치료 준수와 건강 상태를 개선시키는 것으로 밝혀졌다.
프라이머리·케어연구소(스웨덴)의 Carl-Axel Hederos씨는 천식환아 60례의 부모를 대상으로 한 무작위 시험을 통해 이와같이 밝혔다.
중등증∼중증 빈도 크게 줄어
환아는 0∼6세(평균 연령 27개월)이고 처음으로 천식으로 진단된 소아천식 60례. 65%가 중등증∼중증 천식으로 분류되어 48%가 프릭테스트나 RAST에서 양성을 나타냈다.
이러한 환아의 부모를 (1)개입프로그램군(등록 후 6∼18개월 동안 4회의 그룹·토론 실시) (2)대조군(의사의 진찰실에서 통상의 천식관리를 위한 건강진단을 진찰)의 2개군으로 무작위로 나누었다.
그룹·토론은 1회 약 90분이 소요되며 의학 정보나 치료의 가능성, 아이가 만성 질환을 가졌을 때의 가족 관계, 예방방법, 진단, 양호한 성과의 촉진 방법, 향후 계획 등의 주제에 대해, 참가한 부모로부터 질문을 받아, 이를 그룹간 토론하는 것.
간호사, 의사, 심리요법사도 토론에 참가하여 이해를 깊게 하거나 잘못 알고 있는 부분은 수정한다.
그 결과, 처방량에 대해 기록된 용량이 50% 미만을 치료 준수 불량으로 규정했을 경우, 대조군에서는 환아의 30%가 치료준수 불량인데 반해, 개입군의 환아에서는 8%로 유의하게(P=0.015) 낮은 비율을 보였다.
또한 18개월 후에도 중등증∼중증 천식으로 분류된 환아의 빈도는, 개입군에서는 7%에만 유의하게(P=0.032) 낮아졌다.
한편 대조군도 29%로 저하했지만, 유의차를 보일 정도는 아니었다.
부모의 QOL에 미치는 영향도 검토한 Hederos씨는 개입군 어머니의 QOL은 6개월 후에 유의한 개선을 보였다는 흥미로운 결과를 발표했다.
마지막 6개월 동안에 환아가 천식때문에 밖에 나가지 못해 집에서 머문 평균 일수는 개입군이 2.1일, 대조군이 3.9일로 개입군에서 유의하게(P=0.05) 짧았다.
Hederos씨는 “그룹간의 토론은 특히 어머니에게 자신감을 불어넣어 약물요법의 준수 향상, 환아 건강상태를 개선시킨다”고 말했다.
효과가 지속하는 꽃가루 알러지 백신
존스홉킨스대학(메릴랜드주 볼티모어) Peter Creticos교수팀의 연구에 의하면 콧물, 코막힘, 재채기 등 돼지풀 꽃가루에 의한 중증의 알레르기 증상이 6주간 6회의 백신 접종으로 크게 개선되어 항히스타민약 등이 거의 불필요해진 것으로 나타났다.
또한 시험을 시작한지 2년 째의 추적관찰에서는 1년 째의 백신 효과가 다음 시즌에도 지속하며 부작용도 나타나지 않는 것으로 밝혀졌다.
돼지풀 단백질 Amba1 포함
백신은 올리고누클레오시드(면역기능촉진분자)를 알레르기 반응을 일으키는 돼지풀 단백질인 Amba1 등에 결합시킨 것으로 UCSD(캘리포니아대학 샌디에이고)가 개발하고 Dynavax Technologies社가 개조했다.
이번 연구결과는 매년 가을마다 화분증 증상을 보이며, 돼지풀 화분의 패치테스트에서 양성을 보인 성인 자원자를 대상으로 한 관찰 맹검 플라세보 대조 제2상 시험에서 얻어졌다.
피험자에는 2001년의 돼지풀 화분 시즌 전에 백신을 투여하고 다음 화분시즌이 끝나는 시점까지 백신을 추가투여하지 않고 경과를 관찰했다.
추적관찰에서는 환자에게 화분증의 증상개선, QOL의 향상, 증상완화제의 복용빈도의 저하가 나타나며 2회째의 화분 시즌에서도 동일한 결과가 얻어졌다.
이번 연구는 면역내성 네트워크의일환으로 실시됐으며 미국립알레르기 감염증연구소(NIAID), 미국립당뇨병·소화기·신질환연구소(NIDDKD) 및 약년성 당뇨병연구기금으로부터 지원을 받았다.
항IgE요법 음식 알레르기 줄여
피너츠알레르기 환자 대상 검토
알레르기반응의 계기가 되는 IgE의 작용을 억제하는 항IgE요법에 의해 음식 알레르기를 줄일 수 있다는 결과가 밝혀졌다.
피너츠알레르기환자를 대상으로 신규 사람모노클로널 항IgE항체 TNX-901을 이용한 다기관 위약 대조 이중맹검시험에서 확인된 이 결과는 New England Journal of Medicine(348:986-993)에 동시에 게재됐으며 AAAAI회의 기간 중 프레스컨퍼런스에서 개요가 발표됐다.
미국인의 피너츠 알레르기는 유명하다. 그러나 이 시험에 참여한 미국립유태인의학연구센터(콜로라도주 덴버) 소아알레르기 면역과 Donald Y. M. Leung부장에 의하면 피너츠알레르기환자는 전미국에서 150만명에 이른다고 추산되며 중증의 아나필락시 쇼크로 사망하는 경우는 연간 50~100만명에 이른다고 한다.
천식, 비염에 대한 유용성이 보고되고 있는 항IgE항체 omalizumab와 마찬가지로 TNX-901은 혈청 속의 IgE에 결합하여 유리 IgE농도를 저하시키고 비만세포나 호염기구와의 IgE의 결합을 막아 염증반응을 야기시키는 케미컬메디에이터의 유리를 억제하는데, omalizumab가 IgE의 Cε3도메인에 결합하는데 반해 TNX-901은 CH3도메인의 에피토프를 인식하여 마스크한다.
이번 실시된 것은 TNX-901의 제II상시험. 분석대상은 12~60세, 과거에 즉시형 피너츠알레르기의 확실한 증상을 경험한 82례이고 대상은 1)플라세보군 2)TNX-901 150mg군 3)TNX-901 300mg군 4)TNX-901 450mg군으로 무작위로 나누었다.
플라세보 또는 TNX-901은 4주마다 4회 피하주사했다.
피너츠에 의해 유발되는 알레르기반응의 감수성 역치의 변화를 확인하기위해 치료전과 최종 투여 2~4주 후에 피너츠 가루를 이용하여 경구음식물 부하시험을 실시했다.
그 결과, TNX-901군의 피너츠 가루에 대한 감수성 역치는 치료전에 비해 치료를 시작한지 14~15주 후에는 용량의존성으로 상승했다(P<0.001).
TNX-901 450mg군의 역치는 치료전의 178mg인데 반해 치료 후에는 2,805mg까지 상승하고 플라세보군과의 사이에 유의차(P<0.001)가 나타났다(그림).
TNX-901은 내성도 양호하고 부작용도 플라세보군과 동등했다고 한다.
중증의 피너츠 알레르기증상을 야기하는 평균적인 용량은 피너츠 1~2개(325~650mg)에 해당한다.
이번 성적을 토대로 Leung부장은 “TNX-901 450mg군은 피너츠 알레르기의 감수성 역치를 피너츠 반개에서 약 9개로 유의하게 상승했다. 그 결과는 환자가 무심코 땅콩을 먹어버렸기 때문에 발생하는 중증 알레르기반응을 TNX-901에 의해 최초로 예방할 수 있음을 보여주고 있다”고 강조한다.
공동연구자이자 마운트 사이나이의대(뉴욕) 소아과 Hugh A. Sampson교수는 “항IgE요법은 피너츠 알레르기의 치료제는 아니다. 환자는 효과를 지속시키기위해 항IgE항체의 피하주사를 평생 계속맞아야 할지도 모른다.
그러나 무심결에 땅콩을 먹고 생명을 위협하는 중증의 알레르기반응에서는 해방될 것”이라고 지적한다.
이번 시험에서 환자를 지켜본 음식알레르기 아나필락시네트워크 Anne Munoz-Furlong씨는 “지금까지 환자는 알레르기 증상을 막기위해서는 땅콩을 먹지 않는 것이 유일한 방법이었다. 그러나 음식 알레르기에 기재돼 있지 않았는데도 땅콩이 들어있거나, 땅콩기름을 비롯하여 땅콩은 조미료로도 널리 사용되고 있어 피하기가 매우 어렵다. 이번에 TNX-901에 의해 땅콩 알레르기환자는 처음으로 희망을 갖게 되었다”고 기대하고 있다.
TNX-901은 미식품의약국(FDA)에 의해 작년 9월에 우선심사를 받게 되었으나 TNX-901을 만든 Tanox사와 약제 개발에 참여한 Genetech사와 Novarti사의 소송문제 때문에 제3상시험이진행되지 못하고 있다고 한다.