이번 학회에서는 알레르기 반응의 근간과 관련하는 IgE를 타겟으로 실시한 항IgE항체요법이 천식, 알레르기성비염, 음식알레르기의 치료에 효과적이라고 보고됐다. 또한 류마티스관절염(RA)과 크론병의 치료제로서 이용되는 항종양괴사인자(항TNF)제가 천식환자에도 효과적이라고 보고되는 등 천식·알레르기성질환의 치료는 새로운 국면을 맞이하고 있다. 이번 학회에서 화제가 되었던 보고를 2주간 연재한다.
항TNF제 천식치료에 유망
염증성 사이토카인인 TNF의 생리활성을 억제하는 항TNF제가 천식치료에 유용할 수 있다는 주장이 제기됐다.
영국 사우샘프턴대학 호흡세포·분자생물학과 K. Suresh Babu씨의 보고에 의하면 가용성(可溶性) TNFα수용체 제제인 etanercept는 중증만성천식환자의 호흡기능, 기도과민성, 천식증상을 유의하게 개선시켰다고 발표했다.
흡입β2자극제 필요없어
TNFα는 기도과민성의 항진, 기도염증의 증대, 접착분자의 발현 항진, eotaxin이나 IL-5 등 염증성 사이토카인의 분비라는 천식의 병태에 깊이 관여하고 있다.
항TNFα는 최근 RA, 건선성관절염, 크론병 등의 치료제로 각광을 받고 있다.
Etanercept는 유인 수용체(decoy receptor)로서 TNFα, β과 결합하여 원래의 TNF 수용체를 통해 신호가 전달되지 않도록 억제시키는 약물이다. 미국에서는 RA(1998년), 건선성 관절염(2002년)에 대한 적응을 승인받았다.
이번 대상은 18∼65세(평균 40.8세), 경구 corticosteroids (prednisolone 평균 12.1 mg/day), 고용량의 흡입 스테로이드(beclomethasone으로 환산할 때 평균 2,500μg/day), β2 자극제 salbutamol(평균 8 mg/day)을 정기적으로 사용하거나 경구 theophylline약을 복용하는 동안 초당 노력성 호기 용적(FEV1.0)이 50%이상, 가역성 기류 제한 9% 이상인 만성기 중증 천식환자 15례였다. 이병 기간은 평균 23.8년.
이러한 환자를 대상으로 etanercept 25 mg을 주 2회 12주간 피하 투여하여 호흡기능, 기도과민성 및 천식 증상을 치료 전후에 비교했다.
우선 호흡기능에 대해서는 FEV1.0이 치료시작 1주째 1.91 L에서 12주째에 2.16L로 유의하게(P=0.01) 증가했다.
강제 호흡량(FVC), FEV1.0/FVC비율도 모두 유의하게 개선됐고, 피크 플로우 수치(PEF) 역시 아침에 평균 31L/min, 야간에 평균 46L/min 증가했다.
한편, 메사콜린 농도 곡선하 면적(Area Under The Curve, AUC)으로 기도과민성을 비교한 결과, 1례를 제외하곤 모두 치료 12주째에는 개선을 보여 전체적으로 유의하게(P=0.033) 개선된 것으로 인정됐다.
천식 증상스코어 역시 23.8±7.0에서 12.7±8.4로 유의하게(P＜0.001) 개선됐다.
시험종료시까지는 대상자 전체에서 흡입 salbutamol이 필요없게 되었다.
부작용으로는 발진(rash)이 4례, 주사부위 반응 4례, 기도감염증 7례, 경도의 항핵 항체 양성이 3례에서 인정됐다.
오픈라벨 시험을 통한 소수례의 검토임에도 불구하고 etanercept에 의해 중증 만성 천식환자의 호흡기능, 기도과민성, 천식증상이 유의하게 개선된 점에서 볼 때 Babu 등은 “TNFα를 차단하는 치료 전략은 중증 만성 천식을 치료하는데 유용한 추가요법이 될 가능성이 있다”고 강조했다.
항TNF제의 부작용으로는 중증의 감염증이 문제가 되고 있다.
“감염증을 보인 7례에서 천식이 악화되지 않았나”라는 질문에 그는 “호흡기능의 저하는 인정되지 않았으나 흡입 및 경구스테로이드의 양을 늘려야 하는 경우는 없었다”고 답했다.
RA나 크론병의 치료를 다시하는 것처럼 과연 항TNFα제가 천식치료를 크게 바꿀 수 있을지 장기간의 대규모 연구는 필요하다고 설명했다.
~비염합병 알레르기성 천식~
항IgE항체요법, 비염·천식증상 개선
항IgE항체가 새로운 천식치료제로 기대를 모으고 있다. 프랑스 Hopital Arnaud de Villeneuve의 Jean Bousquet씨는 오픈라벨 무작위화 시험의 서브그룹의 결과에서 항IgE항체가 비염을 동반하는 중등증~중증 알레르기성 천식환자에서 비염과 천식의 양쪽 증상을 개선시킨다고 지적했다.
3개월 부터 유의차 보여
모노클로널 항IgE항체 omalizumab은 혈청속 IgE와 결합하여 유리 IgE낮추고 그 결과 비만세포 또는 호염기구 상에서 고친화성 IgE수용체(FcRI)에 IgE가 결합하는 것을 억제하고 케미컬메디에이터의 유리 억제로 염증반응을 억제한다.
작년 6월에는 호주에서 알레르기성 천식에 대한 적응이 승인되었으며 작년 말에는 알레르기성 천식치료제로서 미식품의약국(FDA)에 승인 신청 수정안을 제출해 놓은 상태다.
Bousquet씨는 비염과 알레르기성 천식의 합병이 일상진료에서 자주 접한다는 점에 착안했다. 유럽 49개 기설이 참가하여 현행 천식치료에서 컨트롤이 어려운 중증등~중증의 청소년 및 성인 알레르기성 천식환자 312례에 대한 omalizumab의 상승효과를 검토한 오픈 라벨의 무작위화 시험의 대상 가운데 계절성 내지 매년 되풀이되는 비염과 천식을 합병하는 205례에 대해 서브분석을 실시했다.
대상은 omalizumab군(135례), 표준적 천식치료(CAT)군(70례)의 2개군으로 무작위 분류하고 전자에는 표준적 천식치료 외에 추가로 omalizumab 0.016mg/kg/IgE IU/mL 이상을 4주마다 1년간 피하주사했다.
천식 및 비염의 임상증상은 Wasserfallen증상 스코어를 베이스라인에서 3개월 마다 측정하고 intention to treat로 평가했다.
베이스라인의 스코어는 천식증상, 비염증상, 양 증상을 합병한 복합 스코어 모두 양쪽군에서 같았다.
추적결과, CAT군에서는 치료시작 후에도 어떤 스코어에서도 그다지 변동을 보이지 않았으며 1년 후의 복합 스코어는 +1.9로 약간 악화된 반면 omalizumab군에서는 -12.3으로 CAT군에 비해 유의한(P<0.001)개선을 보였다. 이 omalizumab군의 개선효과는 이미 3개월 후에는 유의차가 나타났으며 1년후 까지 유지됐다. 천식, 비염의 각 증상에 대해서도 동일한 경향이 나타났다.
이렇게 알레르기 반응에서 중심적 역할을 하고 있는 IgE를 억제하는 항IgE항체요법이 비염, 천식의 양 증상을 유의하게 개선시켰다는 점에서 Bousquet씨는 “omalizumab의 추가투여는 비염과 천식의 합병을 치료하는데 큰 발전을 가져올 것”이라고 설명했다. 또 오픈라벨시험 전례를 분석한 경우에는 omalizumab의 추가투여가 중등증~중증 알레르기성 천식환자의 호흡기능, QOL을 개선시킨다는 사실도 확인됐다.
~임산부의 흡입스테로이드요법~
태아의 발육 억제 안해
임산부에 흡입스테로이드 요법을 실시하는 경우 태아 발육에 미치는 영향을 검토한 「알레르기 천식임산부환자등록(RAAPP)」의 결과가 발표됐다.
Scripps Clinic 알레르기·면역과(캘리포니아주 라호야)의 Jennifer A. Namazy씨에 의하면 천식을 동반하는 임산부에서 재태령별로 관찰한 저체중(SGA)발생률은 일반인에서 예측되는 수치보다 훨씬 낮으며 임산부의 흡입스테로이드요법에 의한 처제충출산의 불안이 불식됐다고 한다.
임신해도 안심하고 계속 치료
최근의 보고에 의하면 7%의 임산부가 천식에 이환돼 있는 것으로 밝혀졌다.
임신 중에 경구스텔이드약의 복용이 저체중출산 위험을 높인다는 보고는 있지만 현재 천식의 장기관리에서 기반이 없는 흡입스테로이드로 동일한 문제가 발생할지 아닐지는 충분히 검토돼 있지 않다.
RAAPP는 禿腔뭏１ 전문의의 치료를 받는 임산부에서 흡입스테로이드제는 태아발육을 억제하지 않는다爛 가설을 검증해기 위해 미국알레르기·천식·면역학회(ACAAI) 및 AAAAI가 공동으로 개설했다.
분석대상은 임신중에 흡입스테로이드제가 필요하고 1996~2002년 1월 미국에서 RAAPP에 등록된 474례 가운데 추적이 불가능한 55례를 제외하고 아기를 얻은 396례. 1례가 천식과는 무관하게 사망하고 1례는 태아가 사망했다.
1차 평가항목은 신생아의 이병률의 효과적인 지표인 SGA로 정하고 이와함께 출생 당시 체중에 대해서도 검토했다.
SGA는 3만 4,879명의 데이터에 기초하여 20~44주의 각재태령마다의 출생시 체중의 하위 10% 수치 미만으로 정의했다. 즉 이론적으로는 건강한 신생아의 SGA발생률은 10%로 예측된다.
그 결과, 흡입스테로이드제로 가료 중인 임산부에서 나타나는 발생률은 7.1%(95%신뢰구간 5.0~10.1%)로 예측 수치의 10%에 비해 확실히 낮은 수치를 보였다.
각종 흡입스테로이드제에 따라 검토해 본 결과 SGA발생률, 평균 출생시 체중에 약제간의 유의차는 없었다.
한편 흡입스테로이드제의 총 용량에 의한 4분위 별로 비교하면, SGA발생률은 최소 용량의 제1분위 5.2%, 제2분위 4.1%, 제3분위 8.2%, 제4분위가 10.3%로, 유의차는 없지만 용량의존성으로 증가하는 경향을 보였다(표).
그러나 최고용량에서도 10.3%이고, 예측 수치의 10.0%와 거의 동등했다.
평균출생시 체중은 3,352g(제1분위)~3,491g(제2분위)이고 흡입 스테로이드제에 의한 용량의존성은 나타나지 않았다고 한다.
이상에서 Namazy씨는 “천식을 동반하는 임산부에서 적절한 흡입스테로이드제의 사용은 태아발육을 저해하지 않는다”고 결론내렸다.
AAAAI공중교육위원회 부위원장이자 알레르기·천식 클리닉(조지아주 애틀랜타)의 Kathleen A. Sheerin씨는 “매우 흥미로운 연구다. 대부분의 여성천식환자가 임신 중의 흡입스테로이드제 사용에 우려하여 사용을 중단하고 있다.”고 밝혔다.
이어 “이는 오히려 저산소증에 의한 위험을 태아에 전가시키는 것이다. 우리는 이러한 여성에게 통상 용량의 흡입스테로이드제는 태아의 발육에 문제없음을 보여주는 데이터를 얻었다”고 말했다.