대사증후군의 진단 기준 및 유병률
연세의대 내과학교실 차봉수
대사증후군(인슐린 저항성 증후군)이란 대사 장애가 만성적 경과를 취할 때 내당능장애 또는 당뇨병, 고혈압, 고지혈증, 비만, 심혈관계 죽상경화증과 같은 여러 가지 질환이 동시에 발생하고 진행하는 것을 의미한다. 이런 여러 가지 임상 질환의 발생에 인슐린 저항성이 중심적인 역할을 하게 된다.
일반적인 호르몬에 저항성이 있다고 말할 때는 그 원인을 크게 세가지로 분류한다. 즉 유전자 이상으로 변형된 호르몬이 분비되는 경우와 정상적인 호르몬이 분비되었지만 혈액내에서 그 호르몬과 결합하여 정상적인 호르몬의 기능을 나타내지 못하는 경우, 정상적인 호르몬이 표적세포까지는 잘 도착했는데 세포에서 그 호르몬과 결합하는 수용체가 변형된 경우를 들 수 있다. 흔하지는 않지만 인슐린에 관해서도 그와 같은 인슐린 저항성이 발견되기도 한다.
하지만 대사증후군에서의 인슐린 저항성이란 지금 서술할 인슐린 저항성의 개념은 전혀 다르다고 할 수 있다. 정상적인 인슐린이 분비되어 혈액을 통해 표적장기(간, 근육, 지방조직 등)세포의 수용체에 잘 결합하였으나 결합후 인슐린의 역할 즉 인슐린의 신호전달이 적절하게 이루어지지 않는(저항성이 있는)다는 의미를 가진다.
결국 세포에 제대로 결합한 인슐린이 세포내에서 고유의 작용을 발휘하지 못하는 상태를 인슐린이 저항성이 있다고 말한다. 제2형 당뇨병환자에서는 당뇨병 초기에 특징적으로 나타나 식후 혈당증가에 따라 분비된 인슐린이 적절하게 혈당을 떨어뜨리지 못함으로 인해 식후 고혈당을 초래하고 계속되는 고인슐린 혈증에도 불구하고 고혈당이 지속되면서 공복시 고혈당도 초래하게 된다.
하지만 극단적으로 인슐린 저항성이 보이는 제2형 당뇨병을 제외하고도 많은 수에서 이미 당뇨병 이전에 인슐린 저항성을 보이는 사람이 많으며 이는 동맥경화증을 포함한 심혈관질환 및 뇌졸중 발생에 중요한 인자임이 최근에 밝혀지고 있다.
당뇨병 환자에서 혈당이 경미하게 높을 경우 고혈당에 의해 초래되는 신증, 망막증과 같은 미세혈관합병증과 달리 과연 동맥경화증을 예방하는데 어떤 영향을 주는지에 대해서는 아직 완전히 확립되어 있지는 않다. 따라서 인슐린 저항성이라는 것은 상당히 이론적인 것으로 원인-결과를 증명하기 힘든 개념이라고 할 수 있다. 1988년 Reaven 등에 의해 인슐린 저항성과 고혈압, 이상 지혈증, 내당능장애 및 비만의 개념이 정리되었고 현재 많은 연구자들이 이런 인슐린 저항성의 실체를 밝히는 연구를 진행하고 있다.
최근 수명이 연장되어 고령인구가 늘어나고 있다. 노화에 의한 문제점 중에서 혈관질환의 문제점이 부각될 것이며 특히 대혈관 동맥경화증에 대해서는 인슐린 저항성의 의미는 매우 중요하다고 생각되며 당뇨환자 뿐 만 아니라 만성대사성 질환자의 장기적인 건강증진을 위해서 인슐린 저항성의 개념을 이해하고 임상에 적용하는 것이 중요하다.
OLETF(Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty) 쥐에서-Lipoic Acid에 의한 대사증후군의 예방
울산의대 내과학교실 이기엽
Alpha-Lipoic Acid(이하 ALA)는 동식물에서 자연적으로 미량 존재하는 물질로 1937년 Snell 등에 의해 처음 발견되었고 1951년 Reed가 처음으로 분리에 성공했다. ALA는 크게 두가지 형태로 존재하게 되는데 하나는 단백질에 부착된 형태이고 다른 하나는 단백질에 부착되지 않은 유리형태이다. 단백질에 부착된 경우는 알파 케토산 탈수소 효소 복합체들이나 glycine cleavage system의 효소 단백질에 붙어 촉매작용을 돕는 보조인자로 작용한다.
한편 유리형의 ALA는 활성산소를 제거하고 금속의 킬레이트화, 다른 항산화제인 비타민C·E 등의 환원을 유발함으로써 산화 스트레스를 감소시킨다.
ALA는 현재 당뇨병성 신경병증의 치료에 주로 이용되는 약제이지만 산화 스트레스가 당뇨병의 발생, 당뇨병성 미세혈관 합병증, 동맥경화증 등의 발병에 중요한 역할을 한다는 최근의 연구결과를 감안하면 향후 그 효용가치의 범위가 더 광범위하게 확대될 수도 있을 것이다. 본교실에서는 비만형 제2형 당뇨병성 동물모델인 OLETF 쥐에서 ALA가 대사증후군의 주구성요소인 비만 및 당뇨병성의 발생을 예방하고 혈관 기능을 개선시킴을 발견했다.
죽상경화증은 심근 경색, 뇌졸중, 말초혈관 질환 등의 여러 형태로 나타남으로써 암과 함께 현대인의 가장 중요한 사망원인이 되는 질환인데 최근의 연구에 의해 대사증후군이 죽상경화증의 가장 중요한 원인이 됨이 확립되었다. 한편 과거에는 혈관내피 세포가 단지 순환혈액과 혈관내피층간의 장벽 기능만을 하는 것으로 여겨졌으나 현재에는 이 세포의 기능 장애가 죽상경화증발생에 있어 중요한 역할을 하고 있음이 알려졌다.
내피세포는 산화질소(NO)를 분비하여 혈관을 확장시키는 한편 endothelin-1 등을 분비하여 혈관수축작용을 나타낸다. 한편 세포부착물질을 분비하여 백혈구의 이동에 관여한다. 이와같은 상반되는 기능은 서로 균형을 이루면서 혈관의 향상성을 유지한다. 내피세포의 기능 이상은 죽상경화증에 의한 형태학적 변화에 선행해서 나타나는데 당뇨병, 고지혈증, 흡연 등의 여러 위험 인자들에 의해 내피세포의 기능 이상이 생기면 변형된 저밀도 콜레스테롤이 내피층에 쌓이고 평활근 세포가 증식하며 단핵구를 포함한 염증세포들이 죽상경화증에 취약한 위치에 모여 죽상경화반이 진행하게 된다.
근래에 내피세포 기능 이상이 산화스트레스에 의해 유발된다는 학설이 제시됐는데 13세포내에서 과다 생산된 산화스트레스가 NO를 quench함으로써 NO availability를 감소시키고 이에따라 혈관확장 기능이 저해된다는 것이다. 이에 따라 비타민 E를 포함한 항산화제가 심혈관 질환을 예방할 수 있는지 알아보기 위한 여러 시도가 있었지만 대부분의 대규모 전향적 연구에서는 효과를 입증하지 못했다. 따라서 혈관기능을 개선시키면서 장기적으로는 심혈관 질환을 예방할 수 있는 새로운 항산화제의 개발이 절실하게 되었다.
이에따라 본교실에서는 ALA투여가 혈관기능에 어떤 영향을 미치는지를 알아보기 위해 OLETF 쥐를 이용한 실험을 했다. 12주령의 OLETF쥐에 15주동안 ALA를 투여한 후 대동맥을 채취하여 혈관이완기능을 조사했다. OLETF쥐의 경우 대조 쥐에 비해 내피세포 의존성 및 비의존성 혈관확장 반응이 뚜렷하게 감소되어 있었는데 이중 내피세포 의존성 혈관 확장 반응은 ALA 투여군에서 비투여군에 비해 유의한 증가를 보였다.
한편 대동맥 내피세포의 세포사멸을 면역조직학 및 전자현미경 기법을 통해 관찰했을 때 OLETF쥐에서 유의한 증가를, ALA 투여 쥐에서 유의한 감소를 보였고 세포배양 실험상 ALA의 환원형인 dihydrolipoic acid와 배양했을 때 지방산에 의한 대동맥 내피세포 세포사멸이 유의하게 감소했다.
이상의 실험결과 ALA는 산화스트레스에 의한 NO quenching을 방해함으로써 NO availability를 증가시키는 작용이외에도 내피세포 사멸을 억제함으로써 NO 생산자체를 증가시키고 이에 따라 내피세포 기능 장애를 호전시킨다는 결론을 내리게됐다.
ALA는 비만 및 당뇨병 발생을 에방하며 내피세포 기능장애를 호전시키는 효과가 있음이 확인됐다. 이는 ALA가 행후 동맥경화증의 주요위험 인자인 대사증후군 치료와 예방에 있어 큰 역할을 할 수 있음을 시사한다.
대사스케일 법칙과 대사증후군: 미토콘드리아 가설의 이해
서울의대 내과학교실 이홍규
미토콘드리아는 16.5kb 의 이중 가닥원형DNA를 가지고 있으며 세포호흡을 담당하고 최종 전자전달계를 거쳐 ATP를 생산하는 세포의 발전소 역할을 한다. 이러한 ATP의 생산과정에서 많은 양의 자유 라디칼을 방출하며 이 자유 라디칼에 인한 손상의 주요 부위가 된다.
이러한 사실은 히스톤 골격 및 보수체계의 결여와 함께 미토콘드리아 DNA(mtDNA)가 각종 산화 스트레스의 주요표적이 되도록 한다. 지속적인 자유라디칼에 의한 미토콘드리아 DNA 손상은 가장 설득력있는 노화과정의 기전으로 고려되고 있으며 비만의 유병율이 노화가 진행됨에 따라 증가함을 고려할 때 비만 및 인슐린 저항성은 노화과정과 연관이 있는 것으로 받아들여지고 있다.
현재까지 미토콘드리아 DNA의 돌연변이와 말초혈관에서의 mtDNA 농도가 인슐린 저항성과 밀접한 관련이 있음을 발견되었으며 이를 토대로 미토콘드리아 유전체가 절약 유전체라는 가설을 제안해 왔다. 현재까지 알려진 몇가지 예를 들면 ▷mitochondrial DNA T16189C 변이는 인슐린 저항증과 관련이 있다. ▷많은 mtDNA 변이가 당뇨병의 발생과 관련되어 있다. ▷대사증후군의 선행요인이 되는 태아 상태 또는 어린 시절의 영양실조는 조직의 mtDNA의 감소를 일으킨다.
절약형질이라는 용어는 에너지 사용에 있어서 절약하려는 신체상태를 의미하기 위해 사용되었으며 절약유전자 가설을 제안한 Neel과 절약형설 가설을 제안한 Hales와 Barker에 의해 처음 사용되었다. 그러나 단순한 상관관계만을 가지고 미토콘드리아 손상이 인슐린 저항성을 일으킨다는 인과관계를 입증할 수 없으므로 필자는 A.Bradford Hill의 기준을 적용하여 이러한 가설을 입증하려고 했다. 즉 미토콘드리아의 기능 저하가 절약형질의 기본적인 기전을 이루고 mtDNA의 질과 양이 인슐린 저항성과 연관이 있음을 토대로 생물학적으로 개연성을 입증했다. 또한 mtDNA 농도의 감소가 당뇨병 발생에 선행함을 발견함으로써 연고나성의 강도, 양-반응 관계, 연관관계의 일관성, 시간적 선후 관계등을 입증하였다.
좋은 가설은 여러 가지 결과를 미리 예측하게 하는데 가령 비만에서는 mtDNA의 감소 또는 대사율 저하가 선행될 것임을 암시한다. 이러한 결과는 사실 이미 Pima 인디안을 대상으로 한 연구에서 확인되어 있고 가령 체중감량이 대사율의 감소를 초래하기 때문에 다시 비만을 불러오게 된다고 생각한다.
미토콘드리아 이론에 입각하여 지방간을 보면 지방간은 간의 미토콘드리아 이상으로 해석되고 대사증후군, 당뇨병에 지방간이 흔히 동반되는 것이 당연하며 지방간도 대사증후군의 일부가 될 것임을 시사한다. 물론 간 미토콘드리아에 특이적인 어떤 독성 물질이 지방간을 일으키고 이것은 대사증후군과 독립되어 나타날 수 있는데 가령 acetaminophen 독성을 이러한 맥락으로 접근할 수 있다.