이날 발표된 연제중 간암진단과 치료의 문제점과 해결안을 주제로 대한간암연구회와 공동으로 가진 심포지움을 정리했다.
급성 및 만성 간부전의 원인과 치료
부산대 의대 내과학 교실 조몽
급성 간부전의 원인을 파악함으로써 적절히 치료를 할 수 있을 뿐 아니라 예후를 예측 할 수 있다. 원인으로서는 바이러스, 약물 혹은 독소, 대사장애, 혈관질환 등 다양하며 나라마다 차이가 많다. 전 세계적으로 바이러스 간염이 대부분을 차지한다. B형 간염 바이러스가 가장 흔한 원인이며 그 외에 D형 간염 바이러스의 중복간염, A형, 비A-E형 간염 바이러스가 있으며 C형 간염바이러스나 임신과 관계없는 E형 바이러스는 드물다. 약물로서는 아세트아미노펜과 특이반응에 의해 간손상을 야기하는 많은 약물이 있다. 독소로서는 Amanita phalloides, 산업용 용제, phosphorus 등이 있다. 급성 간부전의 원인으로 비교적 드물지만 허혈, 간정맥의 폐쇄와 같은 혈관질환, Wilson병, 임신 지방간, Rye 증후군 등과 같은 대사성 질환, 기타 악성 종양침윤, 자가면역성 간염, 패혈증, 고열증 등이 있다.
급성 간부전 환자의 치료는 다양하게 나타나는 합병증에 대한 이해를 바탕으로 하며 뇌증, 뇌부종, 패혈증, 신부전, 순환장애, 응고장애, 위장관출혈, 대사장애 등을 포함한다. 급성간부전의 내과적인 치료의 목표는 환자의 생리적인 항상성을 유지하는데 있으므로 여러 생리계통의 치료가 통합적으로 이루어져야 한다. 환자는 가능한 중환자실에서 치료를 해야 하며 중한 경우 뇌압의 증가 등으로 환자를 움직이기 어려운 경우가 있기 때문에 간이식이 가능하지 않은 병원에서는 가능한 빨리 간이식이 가능한 병원으로 전원할 필요가 있다.
급성 혹은 만성 간부전의 치료로서 간이식이 중요한 역할을 하지만 가끔은 원인에 따라 특별한 치료가 가능한 경우가 있다. 아세트아미노펜에 의한 경우는 N-acetylcysteine이 도움이 되며 Amanita중독에는 페니실린과 silibinin을 적용할 수 있으며 herpes simplex는 acyclovir, autoimmune hepatitis는 스테로이드, Wilson병에는 고용량의 penicillamine을 쓸 수 있으며 hepatitis B인 경우에는 lamivudine이 도움이 될 수 있다. 아세트아미노펜에 의한 간 독성을 나타내는 1회 복용량은 80%에는 15ｇ이상이며 15% 에서는 10∼15ｇ, 5%에서는 불과 7∼10ｇ이다.
아세트아미노펜은 쉽게 흡수되어 1∼3시간후에는 혈중농도가 절정을 이루며 복용 4시간과 16시간의 혈중농도는 간손상의 정도와 비례한다. 4시간에 300㎕/Ｌ, 16시간에 45㎕/Ｌ이상이면 심각한 간 손상을 야기한다. N-acetylcysteine은 처음에 140㎎/㎏을 투여하고 매 4시간마다 70㎎/㎏씩 17회 가지 투여할 수 있다. 정주하는 경우에는 같은 양을 5% 포도당을 통해 약 1시간에 걸쳐 주입한다.
급성간부전은 빈번하게 생리적인 항상성의 혼란을 야기하고 대부분 치명적이다. 환자의 상태가 짧은 시간에 변하므로 지속적으로 상태를 관찰하여 변화에 신속히 대처해야 한다. 급선 간부전의 내과적인 치료의 목표는 환자의 생리적인 항상성을 유지하는데 있으므로 여러 생리계통의 치료가 통합적으로 이뤄져야 한다. 간이식은 급성 및 만성 간부전 환자에서 다른 가능한 치료가 효과적이지 않을 때 생존을 위한 중요한 치료법이 되었다. 그러나 제한된 공여장기를 합리적으로 사용하기 위해서는 주의 깊게 이식 대상자를 선정하고 수술시기를 판단해야 한다. 최근 임상연구 중인 몇가지의 체외 인공간은 안전성이 확립되어 있고 급성 및 만성 간부전 환자에서 간 재생까지 대사를 보조하거나 간이식까지 가교역할을 할 수 있을 것으로 기대되나 효용성에 대한 일정한 기준이 없는 실정이다. 따라서 연구의 목표점, 대조군, 등록의 조건 등을 포함하는 임상연구 계획에 관한 일치된 의견을 정립할 필요가 있다.
만성 B형 간염에서 라미부딘 내성 대책
아주대 의대 소화기내과 조성원
라미부딘은 피리미딘 계열의 뉴트레오사이드 유사체로 3-thiacytidine의 negative enantiomr이다. deoxycytidine의 3`-carbon 이 sulfur로 대체되어 3`-OH군이 소실되므로써 DNA의 연쇄합성이 이루어지지 못하도록 한다. B형 간염 환자에서 라미부딘을 투여하면 B형 간염 바이러스(HBV)에 대하여 강력한 항바이러스 작용이 나타나며 간기능이 개선되므로 미국 식약청에서는 인터페론 다음으로 B형 간염 치료제로 공인되었고 전세계적으로 흔히 쓰이게 되었다.
그러나 투여 중지시 재발이 흔하고 재발을 방지하기 위해서는 장기간 투여할 경우에는 라미부딘 내성 바이러스가 출현하여 약물투여중 간염이 재발되는 문제점이 있다. 일반적으로 1년치료시 15∼24%, 2년 38%, 3년 56%, 4년 67%로 장기간 사용할수록 내성 바이러스의 출현율이 높아진다.
B형 만성 간염에서 라미부딘 치료시 내성 바이러스 출현으로 간염이 재발된 경우 어떻게 대처해야 될 것인지에 대해서는 명확한 지침이 없다. 투약을 중단할 경우 심한 간염이 생길 위험성이 있고 장기간 투여시 간염이 호전된다는 근거로 Adefovir나 Entecavir 등 내성바이러스에 효과가 있는 치료제가 개발되기 전까지는 계속 투여하는 것이 대세인 것 같다.
그러나 국내에서는 장기투여에도 불구하고 간염의 경과가 불량하므로 이런 지침을 지켜야 하는가 의문이 생긴다. 새로운 약제가 수년내에 임상에 쓸 수 있는 상황에서 라미부딘 치료를 시작할 때 득과 실에 대해 심각히 고려한 후 결정해야 한다. 라미부딘 내성으로 간염이 재발시 치료를 중단할 것인지 계속할 것인지는 환자의 상태에 따라서 결정해야 할 것이다. 라미부딘 투여중인 환자에서 간 기능이 악화되면 간염의 진행상황을 관찰한다. 간기능이 호전되고 HBV DNA 양이 감소하면 바이러스 제거를 기대하면서 투약을 중지시킬 수 있을 것이다. 수개월간의 치료에도 간염이 호전되지 않으면 투약중단을 생각할 수도 있다.
중요한 점은 투약중단시 많은 환자에서 더욱 심한 간염이 발생된다는 것이다. 그러므로 간기능의 세밀한 관찰이 필요하다. 약물투여 중단후 간염이 심하여 황달이 생기거나 증상을 느끼면 라미부딘을 가능한 신속히 재투여한다.
간경변증 환자에서는 약물 투여 중단시 간기능이 악화되면 간부전으로 진행될 위험성이 높으므로 가능한 한 지속적인 치료를 요한다. 효과적인 대처를 위해서는 라미부딘 투여중단후 간염경과에 대한 많은 연구가 필요하다. 내성 HBV의 치료에 인터페론, agnciclovir 또는 famciclovir은 한계가 있고 새로운 약물의 개발이 시급한 실정이다.
HBV 치료제로서 여러 가지 약물들이 개발연구중이다. Adefovir는 아데노신 유도체로서 강한 항바이러스 작용이 있으며 라미부딘 내성 HBV에도 효과가 있다. Adefovir 내성 HBV는 136주 치료에도 관찰되지 않았으나 HBeAg 혈청 전환율은 낮아 장기간의 투여가 필요할 것으로 생각되고 있다. 이 약제는 2002년 9월에 미국 식약청에서 B형 간염치료제로 승인되었으며 곧 임상에서 이용될 수 있을 것이다. Entecavir는 guanosine유사체로서 강한 항 바이러스 작용이 있으며 라미부딘 내성 HBV에 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 이 약제는 현재 3상 임상을 연구중이며 2005년 발매 목표를 갖고 있다. HBV증식을 더욱 강하게 억제시키고 내성 바이러스의 출현을 낮추기 위해 2개 이상의 항바이러스 약제를 장기간 사용하는 것이 필요할 것으로 생각되고 있으나 이에 대한 효과는 아직 모르는 상태이다. 향후 새로운 약물 개발로 B형 간염 환자의 치료에 많은 진전이 있을 것으로 생각된다.
자가면역성 간염의 감별진단과 치료
울산대 의대 내과학교실 이영상
자가면역성 간염은 조직학적으로 문맥 및 문맥주위염증을 특징으로 하는 지속적인 간세포 손상과 고감마글로불린 혈증, 자가항체출현, 여성편중, 타자가면혁질환의 동반, 그리고 면역억제 요법에 대한 좋은 반응 등 자가면역질환의 임상상을 보이는 원인미상의 만성간질환이다. 자가면역성 간염의 진단을 위해서는 1)지속적인 간염의 증명 2)항진된 면역반응의 존재 3)적합한 조직학적 소견 4)바이러스 간염(A형, B형, C형), 알콜 및 약제 그리고 만성 간질환을 초래하는 일부 유전질환의 배제가 필요하다.
비전형적인 자가면역성 간염의 진단이 쉬지 않고 주관적일 수 있는 점을 보완하기 위해 1992년 점수제 진단이 도입되었고 일부 문제점을 보완하여 1998년 개정안이 발표되었다. 점수제 진단을 확실히 이해하고 활용할 경우 자가면역성 간염의 진단이 그리 어렵지 않을 것으로 생각된다.
개정된 점수제 진단법은 (1)ALP/AST비가 3.0이상이면 -2점을 주는 것은 이전과 같으나 1.5∼3.0인 경우 0점, 1.5미만이면 +2점을 부과해 간세포 손상의 중요성을 부각시켰고 (2)자가항체의 역가 기준이 연령에 따라 다르던 것을 통일하여 단순화하였고 (3)항미토콘드리아항체(AMA) 양성시 감점을 -2점에서 -4점으로 강화함으로써 PBC와의 중복을 가급적 피하고자 했으며 (4) 최근 약물 복용력이 있을 때 감점을 -2점에서 -4점으로 강화함으로써 약에 의한 간손상이 자가면역성 간염으로 인정될 가능성을 줄이고자 했다. (5)또한 조직학적으로 적합하면 +3∼+5점, 적합한 소견이 없으면 -5점을 부과함으로써 조직학적 뒷받침이 없으면 진단이 불가능하도록 했으며 (6)치료에 대한 반응에 대한 판단기준, 알코올 섭취량의 기준 등을 간소화하여 임상적 적용이 편리하도록 했다.
만성간염 진단을 위한 6개월의 관찰기관은 필요하지 않으며 임상적으로 의심되고 조직학적으로 부합한 소견을 보이면 조속한 치료로 불필요한 관찰기간을 피해야 한다. Interface hepatitis, plasma cell 침윤 등의 소견이 자가면역성 간염에 특이적이지는 않으나 적합한 조직소견은 그 진단에 필수적 요건이다. 항핵항체(ANA), 항평활근항체(ASMA), 간·신장 소포체 항원에 대한 항체 등 자가항체의 고역가 출현은 자가면역성 간명을 강력하게 시사하는 소견이나 때로 통상적인 자가항체가 검출되지 않거나 알코올성 및 바이러스 간염 등에서도 자가항체가 나타날 수 있으므로 주의를 요한다.
출현하는 자가항체의 종류에 다라 자가면역성 간염의 아형이 분류되며 각 아형별 임상상 및 동반질환, 그리고 간세포내 표적항원의 구체적인 내용들이 점차 밝혀지고 있다. 임상적으로 자가면역성 간염이 의심되나 통상적인 검사만으로 진단적이 않을 경우 다른 자가 면역질환의 동반유무, 특정 HLA표현형의 존재, 그리고 p-ANCA, anti-LC1, ANTI-ASGPR 등 드문 자가 항체의 존재유무가 도움이 될 수 있으며 glucocorticoid를 주로 하는 면역억제 치료에 대한 반응이 필요한 경우가 있다. 이 경우 관해에 도달한 경우 +2, 관해후 재발한 경우 +3점을 가산 할 수 있다.
관해라 함은 (1) 증상의 호전 (2) 혈청 bilirubin 및 γ-globulin의 정상화 (3) 혈청 transaminase 치가 정상의 2배미만 그리고 (4)조직학적 정상화를 말한다.
자가면역성 간염의 진단고정은 원인미상의 급·만성 간기능 장애의 감별진단에서 시작되며 혈청transaminase치가 정상치의 5배미만의 경증과 15배 이상의 중증 또는 급성형을 구분하여 감별하는 것이 권고되고 있다.