면역항암제 치료효과 고정밀예측 바이오마커 발견

면역항암제의 치료효과를 좀더 정확히 예측하는 바이오마커가 발견됐다.

일본국립암연구센터와 나고야대학연구팀은 PD-1과 PD-L1계열 면역항암제로 치료한 피부암, 폐암, 위암환자의 치료 전 조직표본을 면역학적으로 분석한 결과, 종양침윤 이펙터 T세포(CD8양성T세포)와 제어 T세포 상의 PD-1발현 비율이 약물 치료효과를 예측하는 바이오마커라고 Nature Immunology에 발표했다.

PD-1/PD-L1억제제가 나오면서 암치료에는 패러다임시프트가 일어났다. 반면 이들 약제로 치료받은 환자의 절반 이상은 효과를 보이지 않아 치료효과를 좀더 정확히 예측할 수 있는 바이오마커가 요구돼 왔다.

면역억제치료에서는 CD8양성T세포에 발현하는 PD-1에 PD-L1이 결합해 T세포 활성을 억제시켜 암억제효과가 줄어들기 때문에 이를 차단해야 한다.

최근 연구에서는 PD-1/PD-L1억제제 효과를 높이려면 종양미세환경 속에 암항원을 인식해 활성시키는 PD-1양성 이펙터 T세포의 필요하다는 연구결과가 나왔다. 

하지만 임상에서는 이 T세포를 측정하는데 충분한 종양조직을 얻기 어려운 경우가 많아 종양침윤림프구를 예측 바이오마커로 이용하기 어렵다.

이번 연구대상 환자는 악성피부암, 폐암, 위암환자 87명. 이들을 2개 코호트, 즉 면역억제제 효과 예측 바이오마커를 탐색하는 코호트와 바이오마커를 검증하는 코호트로 나누었다. 대상약물은 니볼루맙(옵디보)과 펨브롤리주맙(키트루다), 아테졸리무맙(티쎈트릭) 등이다.

탐색 코호트에서 PD-L1양성과 PD-1치료효과를 검토한 결과, PD-L1양성이라도 치료효과가 없는 경우가 있고 반대로 PD-L1음성환자라도 효과가 있는 것으로 나타나 PD-L1은 바이오마커로는 충분치 못한 것으로 나타났다.

그래서 종양침윤림프구를 플로사이트메트리로 분석한 결과, 치료효과가 높은 경우에는  종양침윤 이펙터 T세포(CD8양성T세포)상의 PD-1 발현이 유의하게 높았다. 또한 PD1발현이 높은 군에서는 낮은 군에 비해 무악화 생존기간이 유의하게 길었다. 다만 일부 환자에서는 효과가 낮은 것으로 나타났다.

연구팀은 면역항암제 치료효과를 좀더 정확히 예측하는 바이오마커를 찾기 위해 종양침윤 림프구에서 얻은 114개 항목의 파라미터를 인공지능에 학습시켰다. 그 결과, 종양침윤 이펙터 T세포(CD8양성T세포)와 제어 T세포 상의 PD-1발현 비율이 면역항암제 치료효과를 가장 정확하게 예측하는 것으로 나타났다.

연구팀에 따르면 종양조직의 PD-L1 발현과 종양세포의 체세포변이수 등 지금까지 보고된 치료효과 예측 바이오마커 보다 정확하다.

실제로 이 바이오마커를 이용하자 면역항암제로 치료받은 폐암 및 위암 이외의 진행고형암환자의 샘플 분석에서도 이펙터T세포상 PD-1 발현은 높고, 제어T세포상 PD-1 발현이 낮은 증례에서 약물효과가 높은 것으로 확인됐다.