기존 악성흑색종에서 주로 발견됐던 종양유전자 BRAF 돌연변이가 폐암까지 확장되고 있다.
가톨릭대 서울성모병원 종양내과 강진형 교수는 "지금까지 비소세포폐암 유전자 돌연변이는 EGFR, ALK, ROS1 등이었지만 BRAF 돌연변이도 점차 영역을 넓히고 있다"고 말했다.
종양유전자 돌연변이는 인체에서 암의 존재를 의미하는 암바이오마커라고도 불린다. 암 자체 또는 암에 대한 인체의 특별한 반응으로 분비되는 만큼 암바이오마커를 확인할 수 있다면 개인별 맞춤치료가 가능하다.
BRAF는 4번째로 발견된 비소세포폐암 바이오마커로서 이 중에는 BRAF V600E 유전자의 돌연변이가 가장 많다. BRAF V600E이란 600번째에 있는 BRAF 인산화효소 영역의 발린(V)에서 글루탐산E로 변화하면서 돌연변이한다는 뜻이다.
BRAF돌연변이는 EGFR 변이나 ALK유전자변이 등 비소세포폐암의 다른 돌연변이와 중복해서 발생하지 않는다는 특징이 있다. 또한 나이및 성별과 무관하다고 알려져 있다. 다만 일부 연구에서는 BRAF 변이 환자에서는 여성이나 흡연경험자에서 많은 것으로 나타나기도 했다.
BRAF V600 변이 비소세포폐암은 전체 비소세포폐암의 약 1~3%를 차지하며 환자 예후가 좋지 않다고 알려져 있다. BRAF정상형 환자에 비해 무병 생존 및 전체 생존기간이 짧은 편이다.
이러한 BRAF V600은 차세대염기서열분석(NGS)을 통해 발견해 낼 수 있다.
강 교수는 자신의 환자 가운데 PD-L1의 면역항암제도 보험적용을 받아 투여할 수 있었지만 NGS를 통해 BRAF V600 변이 유전자의 존재를 확인해 좀더 정밀한 치료를 할 수 있었다고 밝혔다. 현재 이 환자는 종양이 더 이상 커지지 않고 유지 상태를 보이고 있다.
현재 미국종합암네트워크(NCCN)와 유럽종양학회(ESMO)는 치료 가능 여부에 따라 EGFR, ALK, ROS1 변이를 가진 비소세포폐암 치료가이드라인을 제공하고 있다.
특히 NCCN 가이드라인의 경우 NGS를 통해 BRAF를 비롯한 암 유발 가능성이 있는 유전체 돌연변이를 식별하는 검사를 강력 권고하고 있다. ESMO 역시 EGFR 변이와 ALK 변이가 음성인 환자 가운데 위험요소를 가진 환자에게는 BRAF 테스트를 권고하고 있다.
최근에 NCCN이 발표한 2018년 가이드라인에서는 BRAF V600 변이 비소세포폐암에 라핀나+메큐셀 병용요법을 권고하고 있다. 이 치료법은 BRAF V600 변이가 확인된 전이성 비소세포폐암 치료에 대한 최초의 병용요법이다.
라핀나(성분명 다브라페닙)는 BRAF 변이 작용의 상위 부분에, 메큐셀(트레미티닙)은 하위 부분에 작용하는 등 이중 표적 접근법으로 폐암을 치료한다.
따라서 내성 위험이 적고 BRAF 단독요법에서 발생할 수 있는 독성반응도 줄어든다.
이 병용요법의 안전성과 효과는 2상 임상시험에서 확인됐다. 대상환자를 라핀나 단독요법군과 라핀나+메큐셀 병용요법 2개군(전신항암치료경험이 있는 환자군과 없는군) 등 3개군으로 나누어 비교한 결과, 전체 반응률은 치료 무경험군에서 61%, 유경험군에서 67%였다. 전체 생존율은 각각 25개월, 18개월로 치료경험이 없는 환자에서 더 효과적으로 나타났다.
한편 가장 흔한 이상반응은 발열, 오심, 설사, 피로, 오한 등이었으며 특히 발열은 환자의 55%에서 나타났다. 2명은 치료를 중단했다.