B형 만성 간염치료 가이드라인
간질환에 의한 사망률 낮추고 생존율 증가가 목표
이번에 국내에서 처음으로 제시된 가이드라인에 따르면 치료목표는 두 가지로 나뉜다.
장기적인 치료목표는 만성 B형 간염단계에서 염증을 완화시켜 간경변증, 원발성 간암으로 진행하는 것을 방지함으로써 결국 간질환에 의한 사망률을 낮추고 생존율을 증가시키는 것이다.
단기적인 치료목표는 간조직내 염증을 완화하고 섬유화를 방지하며, 지속적으로 혈청 ALT치를 정상으로 유지시켜 혈청HBV DNA를 음전시키는 것이다.
항바이러스제 치료 전 모니터링 권고사항
1. HBeAg 양성이면서 혈청 HBV DNA가 양성(HBV DNA양성은 혈청 HBV DNA역가가 105copis/mL 이상을 의미함)이고, 혈청 ALT치가 정상 상한치의 2배이상 상승된 대상성 간질환 환자는 HBeAg이 자연소실될 가능성이 있으므로 치료전 적어도 1∼3개월간 관찰해야 한다(III).
비대상성 환자나 혈청 ALT치가 정상 상한치의 2배 이상인 HBeAg 음성 만성 B형 간염 환자는 관찰자가 없이 치료를 시작할 수 있다.
2. 혈청 HBV DNA가 양성이면서 혈청 ALT치가 상승된 만성 B형 간염환자는 치료전 간조직 검사를 선택적으로 시행할 수 있으며(III), 혈청 ALT치가 정상 상한치의 2배 이상이거나 조직 검사상 중등도 이상의 간염 소견이 관찰되면 치료를 고려한다.
3. 혈청 ALT치가 정상이거나 정상 상한치의 2배 미만인 HBsAg양성자는 3∼6개월 간격으로 간기능검사 등을 한다(III).
치료대상과 약제
1. HBeAg 양성 또는 음성인 만성 B형 간염(혈청 HBV DNA가 양성)
혈청 ALT치가 정상 상한치의 2배 이내인 경우는 치료하지 않고 정기적으로 관찰한다(I). 상황에 따라 간조직검사를 시행하여 중등도 이상의 괴사 및 염증반응이 있으면 치료할 수 있다.
혈청 ALT치가 정상 상한치의 2배 이상인 경우 치료를 고려하며, 알파인터페론, 라미부딘 또는 아데포비어 중 하나를 사용한다. 단 비대상성 간질환읠 경우 알파 인터페론을 사용하지 않는다(I).
2. HBV DNA양성 간경변증
대상성 간경병증에서 항바이러스 치료가 필요한 경우 라미부딘이나 아데포비어치료를 권장한다.
비대상성 간경병증에서는 라미부딘 치료를 권장하며(II-3) 아데포비어는 효과적일 수 있으나 연구가 충분하지 않다. 비대상성 간경병증에서는 간이식을 고려한다.
3. 알파인터페론을 사용할 수 없는 경우나 알파인터페론에 반응이 없는 경우에는 라미부딘이나 아데포비어를 사용할 수 있다(I).
4. 라미부딘에 대한 내성이 발생한 경우에는 아데포비어를 사용할 수 있다(I).
5. HBV DNA음성 간경변증
대상성 간경변증은 정기적 검사를 하면서 관찰한다. 그러나 비대상성 간경병증은 간이식을 고려한다.
치료약제의 용량 및 투여기간
1. 알파인터페론
투여량은 500만∼1,000만 단위 사이의 용량으로 주 3회 사용한다(III).
HBeAg가 양성인 만성 B형 간염은 16주에서 24주간 사용한다(I). HBeAg 음성인 만성 B형 간염은 적어도 12개월간 사용한다(II-3).
2. 라미부딘
신기능이 정상인 경우(Ccr > 50ml/min)1일 100mg사용한다(I).
신기능 장애환자에서는 표1과 같이 감량하여 투여한다.
HBeAg 양성인 만성 B형 간염은 HBeAg가 소실되고 12개월 이상 투여하는 것을 권장한다(II-3).
HBeAg 음성인 만성 B형 간염에서는 1년 이상 사용을 권장하며, 적절한 투여기간은 명백히 확립되어 있지 않다(II-3).
라미부딘에 대한 내성 발생시 의사의 판단에 따라 환자의 상태를 평가한 후 라미부딘 계숙투여, 라미부딘 투여 중단 후 관찰, 아데포비어를 추가 혹은 대치하는 방법 등 3가지 방법 중 적절한 방법을 선택한다.
3. 아데포비어
정상 신기능을 가진 성인(Ccr > 50ml/min)은 1일 10mg사용한다(I). 신기능 장애환자에서는 투여간격을 조절한다.
투여기간은 명확한 기준이 확립되지 않았으므로 라미부딘 치료에 준하여 한다(III).
라미부딘에 의한 내성이 발생한 환자에서는 라미부딘 투여를 중단하고 아데포비어 단독요법으로 대치할 수 있다(I).
다만 간염의 악화가 우려되는 경우에는 이를 최소화하기 위해 2∼3개월간 라미부딘과 병합요법을 할 수 있으며, 이 기간이 끝난 후에는 라미부딘의 계속투여는 추가적인 이점이 없으므로 아데포비어는 단독요법을 권장한다(III).
그러나 비대상성 간경변증이나 이식후 감염인 경우는 장기투여를 권장한다.
면역억제제 또는 항암화학요법 시행시 항바이러스제 치료
1. 면역억제제나 항암화학 요법 투여 전에 혈청 HBsAg을 확인해야 한다(III).
2. 혈청 HBsAg이 양성이면 최소한 항암화학 요법 혹은 면역억제제 투여 시작시 혹은 이전부터 라미부딘을 투여한다(III).
3. 라미부딘 투여 시작시 혈청 ALT치가 정상인 경우, 예방적 목적으로 사용하는 경우에는 항암화학 요법 혹은 면역억제제 투여가 끝난 후 3∼6개월 동안 라미부딘을 지속적으로 투여한 후 중단한다(III).
4. 라미부딘 투여 시작시 B형 간염이 이미 활성화된 경우 라미부딘 투여중단여부는 앞에서 기술한 만성 B형 간염의 일반적 치료지침에 따른다.
5. 라미부딘 투여 중 라미부딘 약제 내성에 의해 B형 간염이 활성화된 경우 아데포비어를 추가 혹은 대치할 수 있다(I).
간이식에서의 항바이러스 치료
1. 간이식후 B형 간염의 재발 예방목적으로 간이식전에 항바이러스제를 사용할 경우에는HBsAg 음성이면서 혈청 HBV DNA가 음성인 경우 투여할 필요가 없다.
HBsAg 양성이면서 혈청 HBV DAN가 양성인 경우에는 라미부딘을 4주 이상 투여하는 것을 권장한다.
라미부딘에 대한 내성이 있는 경우에는 아데포비어 치료를 권장한다.
2. 간이식후 항바이러스 치료
이식후 재발을 방지하기 위해 라미부딘과 HBIC 병합요법 또는 고용량의 HBIG 단독요법이 권장된다.
라미부딘의 적절한 사용기간은 아직 확립되어 있지 않다. HBIG 사용 중 B형 간염이 재발한 경우에는 라미부딘을 사용한다.
라미부딘에 대한 내성이 발생한 경우에는 아데포비어를 사용할 수 있다.
간이식전에 이미 아데포비어를 사용한 경우에는 수술후에도 아데포비어를 사용한다.
항바이러스제 치료중 모니터링
1. 치료중에는 간기능검사, HBeAg, anti-HBe 그리고 혈청 HBV DNA를 적어도 2∼3개월 간격으로 검사해야 한다(III).
2. 항바이러스 치료 중 HBeAg이 소실되면 2∼3개월 후 HBeAg의 소실을 재확인한다.
3. 알파인터페론 치료시에는 부작용에 대한 모니터링을 정기적으로 시행해야 한다(I).
4. 아데포비어 투여시에는 정기적으로 BUN, creatinine등 신기능 검사를 해야 한다.
특히 비대상성 간경변증 등 신기능 장애가 올 가능성이 높은 환자에서는 1∼3개월 간격으로 검사한다.
항바이러스제 치료후 모니터링
1. 치료반응자인 경우 치료 종료 후 간기능 검사, HBeAg, anti-HBe 그리고 혈청 HBV DNA를 1년간은 1∼3개월 간격으로 검사한다.
1년이 경과한 후에는 3∼6개월 간격으로 검사하여 재발여부를 관찰한다.
치료반응을 보였던 간경변증 환자나 비반응자에서는 간기능 악화에 대비하여 1∼3개월 간격으로 검사한다.
2. 항바이러스 치료와 별도로 간암의 조기발견을 위해 복부초음파와 혈청 alpha-fetoprotein검사를 정기적으로 시행한다(III).
표1. 권고사항의 증거등급(Quality of Evidence on Which Recommendation is Based)
I : randomized controlled trials
II-1 : controlled trials without randomization
II-2 : cohort or case-control analytic studies
II-3 : multiple time series, dramatic uncontrolled experiments
III : opinions of respected authorities, descriptive epidemioldgy
IV : not rated
표3. 신기능에 따른 아데포비어의 권장 사용량
Ccr(ml/min) 권장투약간격
50 매 24시간
20-49 매 48시간
10-19 매 72시간
혈액투석환자 투석 후 매 7일
C형 간염 치료 가이드라인
C형 간염 환자의 진단·치료·예방 위해
만성 간질환의 주요 원인인 HBV·HCV
HCV(C형 간염바이러스, hepatitis C virus)감염은 전 세계적으로 약 3%, 1억 7천만여명의 인구가 감염되어 있다.
우리나라는 성인 검진자에서 3세대 EIA로 측정한 HCV항체 양성률이 0.4-2.1%로 보고되었고, 50∼60대에서 가장 높은 유병률을 보였다.
초등학생들에서 HCVSMS 0.82%, 3세대 EIA로 측정한 HCV항체 양성률은 0.34%로 보고되었다.
우리나라에서 흔한 HCV 유전자형은 1b(59-45%), 2a(26-51%)이고, 유전자형에 따라 간질환의 심한 정도에 유의한 차이는 없었고, 유전자형 1형에서 2형보다 혈청 HCV RNA치가 유의하게 높았다.
HCV가 우리나라 만성 간질환을 일으키는 원인적 역할을 보면 간경변증 환자의 12%내외, 간세포암 환자의 15% 내외에서 HCV항체 양성으로, B형 간염바이러스에 이어 만성간질환을 일으키는 주요원인이다.
만성C형 간염 치료의 목적에 대해 궁극적으로 간경변증 및 간암의 발생과 진행을 막기 위해 HCV를 박멸한다고 밝혔다.
울산의대 소화기내과 이영상 교수는 이번 가이드라인 제정 목적과 관련해 “다양한 진단 검사법들이 검증되고 있고 치료약제의 선택도 점차 다양해지고 있는 상황에서 진단과 치료에 대해 좀더 체계적인 지침을 만들고, 국내 C형 간염 환자의 진단과 치료, 예방에 도움을 주기 위해 마련했다”고 설명했다.
권고사항
1. 만성 C형 간염 치료의 적응증
혈청 HCV RNA가 양성이고, 혈청 ALT치가 정상 상한치보다 높고, 간조직 검사에서 2단계 이상의 섬유화가 있는 경우, 대상성 간경병증이 있을때 적용한다.
2. 만성C형 간염 치료의 금기증
조절이 안된 우울증, 간 이외 장기이식 수혜자, 자가 면역성 간염이나 인터페론으로 악화될 수 있는 질환, 조절이 안된 갑상선 기능이상, 심하고 조절이 안된 동반질환이나 빈혈, 임신중이거나 피임을 못할 경우 등이 해당된다.
3. 치료개발화 환자군
정상 ALT치를 가진 환자, 급성C형 간염 환자, HBV와 HCV가 중복 감염된 환자, HIV와 HCV 중복 감염된 환자, 간이식후 환자, 신장질환이 있는 환자 등이다.
4. HCV항체 검사를 시행해야 하는 경우
급성 및 만성 C형 간염이 의심되는 환자, HCV감영 양성인 공여자로부터 수혈받은 사람, 공여자에 대한 HCV 선별검사가 시행되기 전에 혈액이나 혈액성분 제제를 수혈받거나 장기이식을 받은 사람, 혈우병 환자, 혈액투석환자, HCV감염자와 성적접촉을 가진 경우, HCV에 감염된 산모에서 태어난 어린이 등이다.
5. HCV RNA 정성 검사를 시행해야 하는 경우
HCV 항체 양성자, HCV항체가 음성인 원인 미상의 간질환을 가진 환자 중 혈액투석 중이거나 면역기능이 저하된 경우, 급성 C형 간염이 의심되는 경우, 항바이러스 치료 종료시와 종료 24주 후 추적관찰 중 임상의가 필요하다고 판단되는 경우 등이다.
6. HCV RNA정량검사를 시행해야 하는 경우
HCV유전자형이 1형인 경우 항바이러스 치료전과 항바이러스 치료 12주째 초기 바이러스 반응 여부를 알아보기 위해 시행한다. 1형 이외의 유전자형을 가진 경우에도 항바이러스 치료전에 HCV RNA정량 검사를 가급적 시행할 것을 권고한다.
7. HCV 유전자형 검사는 항바이러스 치료전에 필수적인 검사다.
8. 면역집적법은 일반적으로 추천되지 않는다.
9. 항바이러스 치료전, 간의 염증 및 섬유화 정도를 판정하고 예후에 관한 정보를 얻으며, 항바이러스 치료를 권유할지에 관한 근거자료를 얻기 위해 가급적 간조직 검사를 시행하는 것을 권장한다. 또한 유전자형이 1형인 경우와 ALT가 정상일 때 간조직 검사의 유용성이 크다. 간조직 검사가 항바이러스 치료여부를 결정하기 위해 필수불가결한 것은 아니다.
10. HCV에 감염된 산모에서 태어난 태아의 감염여부를 알아보기 위해, HCV항체 검사를 생후 18개월에 시행하고 양성인 경우 HCV RNA정성검사를 시행한다.
11. 원인미상의 급성 간염 환자의 경우 HCV 감염 여부를 알아보기 위해 HCV 항체 검사 및 HCV RNA 정성검사를 시행한다.
12. 보건의료종사자가 HCV에 감염된 혈액 등에 노출되었을 경우에는 노출 2주후 HCV 항체검사 및 HCV RNA정성검사를 한다.
13. C형 간염 바이러스에 감염된 사람은 타인에게 간염바이러스를 전파하지 않도록 칫솔, 구강위생용품, 면도기, 손톱깍기 등 상처를 줄수 있는 어떠한 도구도 상용해서는 안되며, 정맥주사 남용자는 중단해야 한다. 또한 성행위 상대방이 다수인 경우에는 콘돔 사용을 강력히 권하고 있다. 이외에도 임산부의 산전 진찰동안 C형 간염 바이러스 감염의 위험 인자가 발견되거나 C형 간염이 의심되면 HCV항체 검사를 시행해야 한다. C형 간염바이러스에 감염되었다고 해서 임신이나 모유수유를 제한하거나 특정한 출산방법을 선택하도록 권유하지는 않는다.
14. 유전자형에 관계없이 SVR에 도달할 가능성이 가장 높은 치료방법은 페그인테페론과 리바비린의 병합요법이다. 하지만 페그인터페론을 사용할 수 없는 환자에서는 기존의 인터페론과 리바비린의 병합치료도 고려할 수 있다. 치료는 환자의 간질환 상태에 따라 부작용의 가능성, 치료반응 및 다른 동반질환 등을 고려한다.
15. HCV 유전자형이 1형인 경우 항바이러스 치료
페그인터페론가 리바비린을 48주 동안 사용한다. 페그인터페론 알파-2a는 체중과 무관하게 180μg을, 페그인터페론알파-2b는 kg당 1.5μg을 주 1회 피하 투여한다. 리바비린 하루용량은 체중 75kg미만이면 1,000mg, 75kg 이상이면 1,200mg을 사용한다. 체중에 따라 감량할 수 있으며, 추후 연구결과에 따라 용량조절이 가능하다. HCV RNA정량검사는 치료시작전과 치료 12주에 시행한다. 치료 종료시와 종료후 6개월째 HCV RNA정성검사를 시행한다. EVR이 없으면 끊는 것을 고려할 수 있다. 치료 종료시에는 HCV RNA가 음성으로 전환되었더라도 종료 24주후에 HCV RNA를 재검사하여 SVR을 확인해야 한다.
16. HCV 유전자형이 2,3형인 경우 항바이러스 치료
페그인터페론과 리바비린을 24주간 사용한다. 페그인터페론 알파-2a는 체중과 무관하게 180μg을, 페그인터페론 알파-2b는 kg당 1.5μg을 주 1회 피하 투여한다. 리바비린 용량은 하루 800mg을 사용한다. 치료종료시에는 HCV RNA가 음성으로 전환되었더라도 종료 24주후에 HCV RNA를 재검사하여 SVR을 확인해야 한다.
17. 이전 치료에 실패한 환자에서 재치료
심한 섬유화나 간경변이 있고, 기존의 인터페론 단독 혹은 리바비린 병합 치료에 반응이 없었던 무반응군이나 재발군에서 페그 인터페론과 리바비린의 병합치료를 고려한다. 또한 이전의 페그 인터페론과 리바비린 병합치료(제약회사가 다르더라도)에 실패한 환자에서는 페그인터페론과 리바비린의 재치료는 고려하지 않는다.
18. 항바이러스 치료전후의 추적검사항목
치료전에는 HCV RNA정량검사 및 HCV유전자형검사, 간기능, 갑상선 기능, 소변검사등을 하고, 치료기간 중에는 CBC, 간기능, 갑상선 기능, HCV RNA 정량검사 등을 간격에 맞추어 한다. 또한 치료 후에는 HCV RNA정성 검사를 종료 6개월 후에 하고, 간기능, 갑상선 기능 검사 등을 임상양상에 따라 유동적으로 한다.
19. 페그인터페론의 용량조절 지침
호중구 감소증, 혈소판 감소증, 혈청 ALT상승 등의 부작용의 정도에 따라 단계적으로 감량하거나 중단한다. 투여량을 감량하거나 중단한 이후 용량조절에 이르게 한 이상반응이나 상황이 해결되거나 개선된 경우 다시 원래 용량 혹은 단계적으로 증량 할 수 있다.
그러나 절대호중구 수(ANC)가 750cells/mm3보다 낮은 경우에는 용량을 감량하고, 500cells/mm3보다 낮은 경우에는 투약을 중지하고, ANC가 1,000cells/mm3이상으로 회복시 50%의 용량으로 치료를 다시 시작하고, 호중구 수를 지속적으로 관찰해야 한다.
혈소판수가 50,000cells/mm3보다 낮을때는 50%감량하고 30,000cells/mm3보다 낮을때는 투약을 중지해야 한다.
20. 리바비린의 용량조절 지침
혈색소가 10g/dL미만으로 감소하면 용량을 단계적으로 감량하고 8g/dL미만으로 감소하면 투약을 중지한다. 또한 리바비린 투약을 중지한 환자의 경우에는 남은 치료기간 동안 페그인터페론 단일요법으로 투약을 지속할 있다. 단 빈혈이 회복되면 임상의의 판단에 따라 리바비린을 재투여할 수 있다.
21. 혈청ALT상승에 대한 용량조절
치료전에 비해 ALT상승이 계속되는 경우 일차적으로 투여량을 50%감량한다. 용량을 감량해도 ALT 수치상승이 계속되거나, 빌리루빈 증가 또는 간대상부전의 증거가 동반되는 경우에는 투약을 중지한다.
22. 정상혈청 ALT를 가진 HCV 감염자는 간조직 검사를 시행할 수 있으며, 조직검사상 간질환의 중증도에 따라 치료를 결정할 수 있다. 치료를 할 경우 약에 의한 부작용, 치료에 대한 반응, HCV 유전자형, 동반된 질환의 유무 등을 고려하여 개인별로 결정한다.
23. 급성 C형 간염의 치료시점이나 치료기간에 대한 분명한 제안은 아직 없으나 자연 관해를 위해 급성 발병 이후 2∼4개월 동안 관찰후 치료를 시작하여 적어도 6개월 이상 치료하는 것이 합당하다. 급성 C형 간염치료에서 표준적인 인터페론 단독치료 혹은 페그인터페론을 사용하며 리바비린의 병합사용은 선별적으로 고려되어야 한다.
24. B형과 C형 간염의 중복 감염에서 치료는 아직 확정된바가 없지만 간염의 주된 원인 바이러스를 우선 치료할 것을 권유한다.
25. 심각한 간질환의 가능성이 있는 HIV/HCV중복 감염자에 C형 간염 치료는 반드시 시행되어야 하며, 초기치료는 페그인터페론과 리바비린을 48주간 사용한다. 이때 치료의 부작용이 일어날 가능성이 높으므로 주의깊게 관찰해야 한다.
26. 간이식후 HCV 감염의 치료는 부작용이 흔하므로 주의를 요하며 이식의 경험이 많은 의사의 지휘하에 시행되어야 한다. 항바이러스 치료는 일반적으로 심장, 폐, 신이식을 받은 환자에서는 금기다.
27. 신부전또는 말기 신장질환 환자에서 HCV의 치료 필요성이 높은 경우 인터페론만으로 치료할 수 있으며, 혈액투석 환자에서 페그인터페론 알파 단독요법을 고려하고 부작용을 주의깊게 관찰한다. 특히 신부전 환자에서는 리바비린 치료를 해서는 안된다.
28. 정맥주사 약물 남용자에서 HCV감염의 치료는 본인이 치료를 받기 원하며 면밀한 추적관찰이나 피임을 시행할 의지와 능력이 있다면 가능하다. 또한 지속적인 약물남용에 대한 주의와 이에 따른 정신과적 상담은 만성 C형 간염 치료에 대한 중요한 보조치료다.