최근 와파린 대비 우수한 효과를 가진 항응고제 아픽사반, 리바록사반 등 Xa인자 억제제의 출혈 문제점이 제기된 가운데 이들 항응고제 기능을 중화시키는 역전제 안덱사넷 알파(andexanet α)가 부작용없이 항Xa인자를 신속하게 억제한다는 연구결과가 발표됐다.

캐나다 맥매스터대학 데보라 시갈(Deborah M. Siegal) 교수는 건강한 고령자를 대상으로 한 무작위 이중맹검대조시험 결과를 AHA 2015에 발표했다. 이 연구결과는 NEJM에도 발표됐다.

비판막성 심방세동환자의 뇌경색 예방 등 혈전색전증 예방제로 와파린을 대체하는 아픽사반, 리바록사반, 에독사반 등 직접적 Xa인자억제제 사용이 늘고 있다.

반면 이 클래스 약물에 대한 마땅한 역전제가 없어 출혈 합병증에 대한 불안도 여전하다.

안덱사넷 알파는 이러한 문제점을 해결하기 위해 만들어진 역전제다. Xa인자를 활성시키지는 않지만 Xa인자 억제제와의 친화성이 Xa인자 보다 높은데다 특이적으로 결합해 그 기능을 잃게 만든다.

이번 대조시험 ANNEXA-A와 ANNEXA-R에서는 건강한 고령자를 대상으로 아픽사반 5mg 1일 2회 또는 리바록사반 20mg을 1일 1회를 3.5~4일간 투여하고 혈중농도의 안정 이후에 실약군과 위약군으로 나누었다.

실약군에는 안덱사넷 알파(아픽사반 시험에서 400mg, 리바록사반 시험에서 800mg)을 분당 30mg 속도로 투여한데 이어 안덱사넷 알파 점적을 120분간(각각 분당 4mg, 8mg) 시행했다.

주요 평가항목은 Xa인자 억제작용의 지표인 항Xa인자활성의 평균변화율로 정했다.

아픽사반 투여 시험에서 항Xa인자 활성은 위약투여군(9명)에서  21%, 안덱사넷 알파 투여군(24명)에서 94% 각각 낮아졌다.

각 군의 아픽사반 농도는 위약군에서 1.9ng/mL,  안덱사넷 알파군 9.3ng/mL 각각 감소했다.

볼러스(포장된 용기의 양 전체를 한번에 주사하는 것) 투여 후 2~10분 이내에 트롬빈 생산은 안덱사넷 알파군에서는 모두 회복됐지만, 위약군에서 11%에 그쳤다.

리바록사반 투여시험에서 항Xa인자활성은 위약투여군(14명)에서 18%, 안덱사넷 알파투여군(27명)에서 92% 각각 감소했다. 각 군의 리바록사반 농도는 위약군에서 4.2ng/mL, 안덱사넷 알파군에서 23.4ng/mL 각각 감소했다.

볼러스 투여 후 2~10분 이내에 트롬빈 생산은 안덱사넷 알파군에서 96%에서 회복됐지만, 위약군에서는 7%에 그쳤다. 이러한 작용은 안덱사넷 알파 점적투여시에도 유지됐다.

출혈 환자 대상 시험 진행 중

안전성과 관련해 일부 환자에서 섬유소분해 지표인 D-다이머와 응고활성 마커인 프로트롬빈 분획 F1+2가 일시적으로 높아졌지만 24~72시간 이내에 해소했다. 심각한 부작용이나 혈전성 사고는 보고되지 않았다.

시칼 교수는 이번 시험의 장점으로 ①이중맹검 무작위 위약대조 시험 ②실제 임상에서 투여 가능성이 높은 고령자를 대상으로 한 점 ③Ⅹa인자 억제제 투여 처방을 이용해 혈중농도를 안정시킨 점 ④많이 이용되는 섬유소분해 지표 마커를 사용한 점 -을 들었다.

시갈 교수는 이번 결과에 근거해 "안덱사넷 알파는 건강한 고령자에 대한 아픽사반 또는 리바록사반 투여 후 몇 분 이내에 이들 약물의 항응고 작용을 역전시켰다. 이러한 효과는 점적 투여 중에도 유지됐으며 심각한 부작용은 확인되지 않았다"고 결론내렸다.

현재 Ⅹa인자 억제제와 관련한 급성중증출혈환자에서 안덱사넷 알파의 효과와 안전성을 검토하는 ANNEXA-4 시험이 진행 중이다.
 

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