| 만성골수성백혈병 |
이마티니브(글리벡)는 초기치료에 효과적
암에 특징적 기능을 갖고 있는 분자를 해명하고 이를 억제하는 물질을 컴퓨터상에서 설계하는 분자표적 치료제는 정확히 작용하면 기존 항암제의 효과를 능가하는 높은 치료효과와 대폭적인 부작용 감소를 기대할 수 있다.
2001년 5월에는 만성골수성백혈병(CML)치료제로 백혈구의 이상증식을 야기하는 티로신키나제활성을 억제하는 시그널전달억제제인 이마티니브(상품명 글리벡)가 분자표적 치료제로서는 최초로 미식품의약청(FDA)의 승인을 받은 바 있다.
미국에서는 급성 전환·증악기 환자와 기존 치료형인 인터페론에 효과를 보지 못한 경우에만 적응이 되고 있는데 신규 인정환자에 대한 효과면에서도 기존 치료와 비교가 요구되고 있었다.
오레곤 보건과학대학 B. Druker교수는 2000년 6월~2001년 1월에 16개국의 1,106증례를 대상으로 기존 치료와 비교한 IRIS시험(International Randomized IFN vs STI-571)의 결과를 보고했다.
『이마티니브는 초기 CML환자에 대한 치료의 제1선택제로 IFN에 비해 큰 효과가 있으며 부작용도 적다』고 결론내렸다.
IRIS시험에서는 신규 인정환자 1,106명을 무작위로 이마티니브투여군(553명)과 기존 치료군(553명, IFN+시타라빈투여)으로 나누어 관찰했다.
급성전환(conversion), 악화, 백혈구수의 급격한 증가, 혈액학적이나 세포유전학적으로 약제 효과가 나타나지 않는 경우를 엔드포인트로 했다.
6개월간의 경과관찰 결과, 기존 치료군에서는 57명(10.3%)이 악화됐으나 이마티니브투여군에서는 8명(1.4%)에 불과했다.
또 이마티니브투여군의 75%는 골수 속의 암세포수가 감소했으며 이 중 54%(투여군 전체의 40%)가 완전 사라졌으나 기존 치료군에서 암세포수가 감소한 경우는 15%, 이 중 완전히 사라진 경우는 3%에 불과했다.
급성 전환은 이마티니브투여군에서 6명, 기존 치료군에서 26명이었으며 중증 부작용이 발생한 경우는 이마티니브 투여군에서 1%이하, 기존 치료군에서는 19%였다.
교수는 현실적으로는 골수이식을 받을 수 있는 기회가 많지 않다고 지적하고 이마티니브투여의 유효성을 강조했다.
그는 『앞으로는 암세포의 약제내성을 억제하고 또 1인당 연간 2만 5,000달러에 달라는 치료비의 삭감을 위해서라도 이 약을 기초로 한 병용요법의 가능성을 추구하면서 동시에 장기적인 검토가 이루어져야 한다』고 말했다.
| 진행비소세포폐암 |
PTX+카르보플라틴투여 延命효과 없어
국내뿐만 아니라 미국에서도 흡연의 피해에 대한 목소리가 높아지고 있다. 미국에서는 연간 약 17만명이 진행성비소세포폐암으로 진단되고 있다.
5년생존율은 15%에 불과한 진행비소세포폐암에 대한 실제로 효과적인 화학요법은 나와있지 않은 상황이다.
마운트사이나이종합암센터 R. Lilenbaum부장은 1997년 10월~2001년 1월에 등록된 진행비소세포폐암 584명(평균연령 63세)을 대상으로 파클리탁셀(PTX)와 카르보플라틴의 병용요법과 PTX 단독요법의 비교시험(CALGB-9730) 결과를 보고했다.
병용군이 연명효과가 약간 나타났지만 유의할 정도는 아니었으며 QOL면에서도 차이는 나타나지 않았다고 설명했다.
병용군의 평균 연명기간은 8.5개월, 1년생존율은 36%로 PTX단독군인 6.5개월, 31%보다 큰 차이를 보이지 않았다. 부장은 병용군의 30%에서 종양축소가 나타났는데 이것은 PTX단독투여군의 16%보다 많은 것이라며 『투여를 막을 이유가 없다면 2제 병용요법을 이용해야 한다』는 견해를 보였다.
한편 70세 이상의 환자에 대해서는 양쪽 군에 차이는 없었으며 전신상태가 매우 나쁜 경우는 PTX단독투여나 병용투여 모두 효과를 얻기 어려웠다. 병용군에서 빈혈, 호중구 및 혈소판 감소 등의 부작용이 눈에 띠었다고 지적했다.
교수는 『결국에는 환자의 연령과 전신상태에 맞는 치료법을 선택해야 한다』고 말했다.
| 악성흉막중피종 |
CDDP+pemetrexed로 치료
아스베스트(석면)에 노출돼 발생하는 악성흉막중피종. 건축업 종사자에 많이 나타나고 있으나 현재까지 뚜렷한 치료법은 없는 상태다.
잠복기간이 길고 발병하면 2년 생존율이 30% 정도로 보고되는 등 매우 치료하기 힘든 질환이다.
시카고대학 암연구센터(시카고) N. Vogelzang교수는 1999년 4월~2001년 3월에 등록된 악성흉막중피종 456명에 대해 pemetrexed sodium(FDA미승인)과 시스플라틴(CDDP) 병용요법군과 CDDP단독 투여군에서 나타난 생존율, 종양축소효과, 폐기능을 비교한 제III상 임상 결과를 보고했다.
병용군의 평균 연명기간은 약 1년으로 CDDP 단독투여군보다 3개월 긴 것으로 나타났다. 그리고 CDDP 단독투여군에서는 종양이 20%정도 축소된데 반해 병용군에서는 46%나 종양이 축소됐다. 뿐만 아니라 고통감소, 호흡곤란의 완화에도 효과적이며 부작용도 적었다고 설명했다.
Pemetrexed는 세포분열에 필요한 효소인 활성엽산의 생산을 억제하는 메토트렉세이트(MTX)에서 파생되는데, 활성엽산을 포함한 3개 효소의 생산을 억제하여 종양세포의 증식을 확실하게 억제하는 것이 특징이다.
교수는 『CDDP에 대한 pemetrexed병용요법은 악성흉막중피종 치료에 뚜렷한 발전을 가져온 것』이라고 말했다.
시험시작 후 얼마안돼 양쪽군 모두 호모시스테인 수치가 상승했고 식욕감퇴때문으로 보이는 엽산과 비타민B12의 결핍이 발생하여 정상세포의 활동저하가 나타나 양쪽군에 엽산과 비타민B12가 투여됐다.
교수는 『이러한 경우에 pemetrexed를 계속투여하면 CDDP 단독투여에 비해 호중구의 감소, 설사, 구내염을 일으키기 쉽고 부작용은 때로 치사적일 수도 있다』고 지적했다.
| 항VEGF항체 |
전이상 腎癌의 진행 억제
화학요법이나 방사선요법에 저항성을 보이는 전이성 신암에 대해서는 현재 어떤 치료법도 효과가 없어 환자 대부분은 발병 후 2년 이내에 사망한다는 보고도 있다.
미국립암연구소(NCI)의 J. Yang주임연구원은 전이성 신암환자 110명을 대상으로 검토한 결과 혈관신생을 억제하는 bevacizumab를 고용량 투여하자 종양의 진행을 장기간 억제시킬 수 있었다고 밝혔다.
화학요법 병용으로 기대 높아
급격하게 증식하는 암세포에는 종종 효소의 공급이 원활하지 못해 암세포나 주변 세포는 적극적으로 혈관내피증식인자(WEGF)를 생산하여 혈관신생을 촉진시킨다.
항VEGF항체인 bevacizumab는 2001년에 실시된 신장암환자에 대한 임상 제II상 시험에서 양호한 성적을 거두고 있으며 이번 시험에서는 전이성 신장암 110명을 무작위로 bevacizumab 고용량 투여군(37명, 2주마다 10mg/kg투여), 저용량투여군(35명, 2주마다 3mg/kg투여), 플라세보군(38명) 등 3개군으로 나누어 주효율을 검토했다.
그 결과, TTP기간(time to progression=일단 축소된 종양이 다시 커질때까지 걸리는 기간. 이 시험에서는 종양지름이 2.5배가 될 때까지의 기간)은 bevacizumab고용량 투여군에서는 플라세보군에 비해 유의하게 연장됐으며 저용량 투여군에서도 종양의 진행이 지연됐다.
또 투여군 중 몇몇 환자에 고혈압과 단백뇨가 나타났지만 모두 중증화되지 않았다.
하지만 종양이 축소된 환자는 고용량 투여군의 3명뿐이었으며 생존율에 대해서는 현재 검토 중이다.
최종 판정까지는 다소 시간이 걸리지만 Yang주임연구원은 『혈관 신생이 뚜렷한 전이성 신암에서는 고용량의 bevacizumab투여에 의해 TTP기간이 연장되고 부작용도 적다』고 강조한다.
그는 『전이성암에 대해 혈관신생억제제가 유용할 가능성을 보여주었다. 항VEGF항체는 화학요법과의 병용으로 폐암이나 직장암에 효과가 있는 것으로 보고됨에 따라 전이성신암에 대해서도 병용요법의 길이 열리게 되었다』고 설명했다.
또 VEGF에는 혈관을 유지하는 생리적인 작용을 가지며 그 움직임을 억제하는 것은 어떤 혈관장애를 유발할 위험성이 있다는 지적도 있어 투여량의 균형을 맞추는 검토가 필요한 것으로 알려졌다.
| 초기유방암환자에 술후 화학요법 |
국제시험에서 도세탁셀 병용요법 효과 확인
유방암 섹션에서는 Breast Cancer International Research Group(BCIRG)의 J. Nabholtz이사장(UCLA교수)가 초기 유방암환자에 대해 도세탁셀(탁소텔, 한독아벤티스)을 기본 약제로 하는 술후 화학요법과 기존 치료를 비교한 국제시험(BCIRG-001)의 결과를 발표했다.
『수술 후에 도세탁셀을 기본 약제로 하는 화학요법을 받은 초기 유방암환자는 기존의 술후 화학요법을 받은 환자에 비해 무병 생존율이 8%(절대리스크)높고 발생률은 32%(상대리스크)낮다』고 설명했다.
기존형 치료군보다 재발률 32%감소
BCIRG 001시험은 20개국 111개 병원의 초기 유방암환자 1,491명을 도세탁셀+독소루비신+시클로포스파마이드투여군(TAC군, 745명)과 현행 표준적인 보조화학요법인 5플루오로우라실(FU)+독소루비신+시클로포스파마이드투여군(FAC군, 746명)으로 무작위로 나누어 무병생존율, QOL, 부작용을 평가한 것이다.
시험참가 환자의 54%는 50세 미만이고 56%가 폐경전 여성이었다. 모두 「수술적응」이고 액와림프절 전이가 나타났다(림프절 전이양성 초기유방암환자의 60~70%가 1~3개의 전이를 보였다. 이 시험 참가환자도 62%가 1~3개의 전이가 나타났다).
60%가 종양지름 2cm이상, 유방암환자의 10~30%에서 나타나는 예후불량 인자인 HER2유전자의 증폭 및 과잉발현은 20%로 나타났다.
TAC군에는 도세탁셀 75mg/m2+독소루비신 50mg/m2+시클로포스파마이드 500mg/m2를, FAC군에는 5-FU500mg/m2+독소루비신 50mg/m2+시클로포스파마이드 500mg/m2를 모두 3주마다 6사이클 투여한 결과, 치료 후 3년간 무병생존율은 TAC군이 82%로 74%를 보인 FAC군보다 높게 나타났다.
재발률도 TAC군은 FAC군에 비해 32%의 상대 위험감소. 또 TAC군의 전이성 재발률은 FAC군에 비해 상대위험이 50%감소했다고 한다.
부작용에 대해서는 FAC군에서 오심이나 토기, TAC군은 호중구감소, 발열, 설사가 보고됐으나 양쪽군 모두 대처 가능했으며 중증의 감염증도 없었다.
Nabholtz이사장은 『도세탁셀을 기본 약제로 하는 술후 화학요법은 현재 가장 좋은 화학요법 이상으로 효과적이라는 사실이 드러났다. 장기 예후 등 검토해야 할 사항은 많지만 TAC의 조합은 효과적인 치료선택지가 될 수 있다』고 결론내렸다.
| 급성 골수성백혈병 |
모노클로널 항체병용화학요법으로 주효율 높아져
21세기 진단과 치료전략을 소개하는 「진단과 치료의 새로운 표적」의 섹션에서는 코넬대학 E. Feldman교수가 급성골수성백혈병(AML)치료에서 나타난 모노클로널항체(골수성백혈병에 특이적인 Cd33항원에 반응하는 Hum 195) 병용화학요법의 효과를 발표했다.
191명을 대상으로 한 비교시험 결과, 화학요법 단독군보다 모노클로널항체 병용군이 좋은 치료성적을 보였다.
처음부터 화학요법이 주효하지 않았던 골수이형성증후군을 제외하고 초기치료가 주효하지 않은 AML환자를 모노클로널항체 병용화학요법군(94명)과 화학요법 단독군(97명)으로 나누었다.
양쪽군의 화학요법은 미톡산트론, 에토포시드, 시타라빈의 3제병용요법이다.
그 결과, 모노클로널 항체병용군 중 27명이 완전 관해, 13명이 부분 관해를 보였고 주효율은 43%였다.
반면 화학요법 단독군의 완전 관해는 20명, 부분관해는 5명이었고 주효율은 26%였다(양쪽군 모두 부분관해 환자는 혈소판감소를 제외하고 완전관해의 기준을 만족했다).
치료에 관련한 사망률에서는 양쪽군에서 차이는 없지만 모노클로널 항체병용군에 발열이나 오한 등의 부작용이 줄어들었다고 한다.
교수는 『모노클로널항체 병용요법은 초기치료가 주효하지 않은 환자에 필요한 표준치료다. 초기치료에 사용하는 것이 효과적인지 여부는 조사 중』이라고 말했다.
Nabholtz 이사장 질의응답
▨유감스럽게도 아시아국가에서는 이번 임상시험에 참가하지 않았다. TAC조합이 아시아에서도 효과적인가.
─유방암의 경우 발병률이나 예후에 인종차는 그다지 관여하지 않는다. 오히려 환경요인이나 경제요인과 깊은 관련이 있다. 이러한 요인은 개발도상국에서도 증가하고 있다. 시험참가국은 이 점을 고려했다. 미국이나 캐나다의 등록환자는 물론 동양인 여성도 포함시켰으며 시험결과는 모두 동등하게 적용된다. 따라서 아시아국가의 치료전략도 바뀔 것이다.
▨약제응답의 개인차에 맞춰 오더메이드 화학요법이 모색되고 있다. 유방암에 대한 화학요법도 역시 투여 타이밍이나 용량에 대해 개인별로 실시하기 위한 연구가 필요하다고 생각되는데...
─오더메이드(order made)화학요법은 당연히 우리가 추구하는 치료법이다. 현재 논의되는 것은 약제응답과 관련하는 유전자가 무엇인지를 알아내는 것이다. 시간이 좀 걸리겠지만 이것을 해명하여 치료에 저항성을 보이는 환자의 생명을 구할 수 있다면 암치료에서 화학요법은 결정적인 위치를 차지하게 될 것이다.
▨BCIRG로서는 최초 연구인데, 대규모 국제시험에 참여하기위한 자질은 무엇인가.
─20개국의 의료진을 연계시켜 환자를 참가하도록 유도하는 것은 ‘과학적 진실을 밝히려는’ 열정이었다. 열정을 갖고 있으면 많은 어려움을 극복할 수 있다고 본다
-----------------------------------------------------------------------------------
Plenary session
| 전림선암 검진 |
초회 정상례에서는 매년 PSA측정 안해도
전립선암의 발병률에는 인종에 따라 큰 차이를 보이며 미국인의 암발병률에서는 아프리카계를 중심으로 전립선암이 가장 높아 암에 의한 사망원인 중 다섯번째를 차지하고 있다(2002년은 약 3만명 추정).
조기발견을 위해서는 혈액 속의 전립선 특이항원(PSA)의 측정이 효과적이므로 미국에서도 초회검사시 직장내 지진을 실시하고 다음 해부터는 PSA수치를 측정하고 있는데, 매년 검사해야 한다는 일부 주장에 대해서는 비용면에서 의문이 있다.
미국립암연구소(NCI)에서는 미국인 55~74세의 남성 2만 7,863명(90%의 PSA수치는 정상범위내의 4ng/mL미만)의 과거 5년간 PSA수치의 변화를 추적하여 콜로라도대학 보건과학센터 E. Cowford부장은 『애당초 PSA치가 정상이면 단기간에 급상승하는 경우는 없어 의료경제적으로는 2~5년마다 검사해도 충분』하다고 지적한다.
보고에 의하면 초회검사에서 PSA수치가 1ng/mL이하인 매우 낮은 피험자의 98.6%가 그 후 4년간 1~2ng/mL로 상당히 낮은 피험자의 98.8%가 다음해에도 통상 수치(4ng/mL미만)을 유지했다.
Cowford부장은 『2.6%정도의 오차는 허용범위다. 통계적으로는 1~2ng/mL이라면 2년마다 검진해도 충분하며 연간 검진하는 사람수를 절반 이하로 줄이면 10억 달러를 줄일 수 있다』고 추정하고 있다.
부장은 그러나 『2~4ng/mL이라면 경계해야 하며 3~4ng/mL이면 24%가 1년 이내에 83%가 4년 이내에 급상승한다』고 지적하고 『이 검토는 현재도 진행 중이며 이 중간분석이 PSA치 측정의 의의에 의심하는 것은 아니다』고 덧붙였다.
| 유전성종양 |
예방수술 효과 정밀검진보다 우수
유전자진단에 기초한 암 고위험군에 대한 예방적수술의 유효성이 기대되고 있다.
슬론 케터링기념암센터(뉴욕) 임상유전학 K. Offit주임은 유방암·난소암의 고위험 인자인 BRCA1 및 BRCA2유전자의 변이를 가진 여성 173명을 대상으로 난소 및 난소적출의 예방적 수술의 유효성을 검토한 결과, 정밀검진 이상으로 암발병 억제효과가 높다고 설명했다.
BRCA1 및 BRCA2유전자 변이가 나타난 여성 173명(평균연령 35세)는 카운슬링을 받은 후 101명이 예방적인 난관난소적출술을 선택, 72명이 연간 2회의 경질 초음파진단과 혈액검사를 희망했다.
그 결과, 2년간의 관찰기간 동안 예방적 수술군에서는 유방암 3개 병변과 복막종양 1개 병변이 발견된 반면 정밀검사군에서는 유방암 8개 병변, 난소암 4개 병변, 복막종양 1개 병변이 나타났다.
Offit주임은 『정밀검사군에 비해 예방적 수술군은 암발병 위험을 75%나 억제시키며 유전적으로 고위험 여성의 치료법을 다양화시킬 수 있다』고 말했다.
또 101명에 대한 예방적 수술 중 3개의 초기 난소암이 발견된데 대해 공동연구자인 R. Barakat씨는『현재의 난소암검진의 한계를 확실하게 보여주고 있다』고 지적했다.
현재 조사가 진행중이며 향후 예방적 수술의 장기적 효과와 건강면에서의 영향조사가 실시 중이다.