제66회 일본순환기학회가 「포스트게놈의 순환기학 전망과 사회에 대한 공헌」이라는 주제로 지난 4월 24일 삿포로에서 열린바 있다. 이번 학회의 각 연제 중 일부를 소개한다.

심 부 전

신규 알도스테론 길항제와 ACE억제제의 병용

좌실비대 억제 효과가 보다 증대


심비대에 알도스테론 길항제와 ACE억제제의 병용 효과를 단독 투여의 효과와 비교한 4E(Effects of Eplerenone, Enalapril and Eplerenone/Enalapril in Essential Hypertension with Left Ventricular Hypertrophy) 시험의 성적이 미국 미시간대학 내과 Bertram Pitt교수에 의해 보고됐다.
최근 ACE억제제를 장기 투여하는 동안 혈중 알도스테론 수치가 재상승하는 「알도스테론 에스케이프 현상」이 보고됐다.
또한 뒤이어 대규모 임상시험 RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study)를 통해 심부전 환자에 대한 알도스테론 길항제가 뛰어난 예후 개선 효과가 있는 것으로 밝혀졌다.
RALES에서 검토된 스피로노락턴은 고(高) K혈증이나 여성화 유방이 부작용으로 나타났는데, 이러한 부작용이 발현하기 어려운 선택적 알데스테론 수용체 길항제가 개발되어 주목을 끌고 있다.

신장 보호효과도

4E시험은 좌실비대 합병 고혈압환자를 대상으로 선택적 알도스테론 수용체 길항제인 에플레레논(EPL, 파마시아)과 ACE억제제 에날라프릴(ENAL)을 병용했을 때 나타나는 유용성을 다기관 랜덤화 이중맹검시험을 통해 검토한 것. 성적은 올해 3월의 미국심장병학회(ACC)에서도 보고됐다.
Pitt교수에 의하면 좌실비대를 합병한 경도·중등도 고혈압환자 202명을 EPL 1일 200mg 단독투여(64명), ENAL 40mg 단독투여(71명), EPL 200mg·ENAL 10mg 병용투여(67명) 등의 3개군으로 나누고, 각 군 모두 투여 9개월 후에 혈압, 좌실근중량(LVM), 요중 알부민/크레아티닌비(UACR)의 변화 및 부작용에 대해 검토했다.
혈압은 3개군 모두 시험시작 당시에 비해 낮아졌지만 병용군에서 특히 뚜렷했으며 수축기혈압은 28.7 mmHg 저하하여 EPL 단독군의 -23.8mmHg에 비해 유의하게 높았다. LVM는 3개군 모두 시험시작 당시에 비해 유의하게 감소했지만 병용군의 감소(-27.2 g)가 가장 뚜렷했다.
UACR도 LVM와 같이 3개군 모두 유의한 저하가 나타났지만 저하율은 역시 병용군에서 가장 크고(-52.6%), 장기 보호효과가 심장과 신장에서 확인되었다.
부작용으로는 ENAL 단독군에서는 기침이 14.1%에서 나타났으며 EPL 단독군보다 유의하게 높은 비율이었다. 병용군의 기침은 EPL 단독군과 유의차가 없었다. 고K혈증(>6mmol/L)은 EPL군에서 10.9%로 나타났지만 병용군에서는 4.5%에 그쳤다. 여성화 유방은 EPL군, 병용군 모두 2%대로 적었다.

말기 심근증에 대한 좌실축소 성형술

적응과 절제부위, 술식 선택해 성적 높여


중증 심부전을 동반하는 말기 심근증에 대한 좌실성형술은 장기제공자가 부족한 지금 상황에서 기대되는 방법이다. 하지만 그 평가에 대해서는 논란이 일고 있다. 하야마심장센터 스마 규잔 명예원장은 지난 5년간의 성적을 토대로 좌실축소 성형술은 적응과 절제 부위, 술식을 적절히 선택하면 유용한 외과적 치료법이 될 수 있다고 발표했다.
스마 원장은 허혈성 심근증(수술전 NYHA 클래스 III 54명, IV 32명)에 대해, 70명에 심실내 patch 성형술(Dor 수술), 12명에 중격전벽제외술(SAVE), 4명에 좌실부분절제술(PLV, Batista수술)을 실시하고 관상동맥 우회로술(CABG)을 93%, 승모판수복술을 42%, 삼첨판윤성형술을 15%에 병용했다.
그 결과, 원내 사망률은 11.6%(대기적 수술 74명 중 4명, 응급수술 12명 중 6명), 심부전이나 돌연사에 의한 사망이 7명 나타났다. 수술 후 1년 및 4년 생존율은 각각 83.8%, 76.4%였다.

사이트 셀렉션 도입으로
DCM의 원내 사망률 저하


특발성 확장형 심근증(DCM;수술전 NYHA 클래스 III 33명, IV 40명, 승압제 보조 31명)에서 61명에 PLV, 12명에 SAVE를 실시하고 승모판 수복술을 99%, 삼첨판수복술을 66%에 병용했다.
원장은 DCM의 심근장애는 반드시 균일하지 않다는 사실을 발견하고 좌실벽운동의 국재성을 파악하기위해 수술 중 심초음파를 이용한 volume reduction test를 도입했다.
이를 통해 장애가 심한 부위를 분류하여 섬유화가 측벽에서 진행되는 경우에는 PLV, 중격에서 진행되고 있으면 좌실전벽을 절개하여 심실내 패치를 심첨부에서 대동맥판 근처까지 대고 중격과 좌실전벽의 일부를 제외시키는 SAVE를 선택하고 있다.
이러한 사이트 셀렉션(site selection)을 통해 병원 사망률은 42.8%에서 15.3%로, 특히 대기적 수술인 경우에는 22.2%에서 6.4%로 낮아졌다.
5년 생존율은 전체적으로는 대기적 수술이고 66.8%로 유용했지만, 응급수술에서는 진행성 쇼크나 다장기 부전때문에 만족할만한 결과는 얻어지지 않았다.
원장은 『PLV 및 판성형술은 생존 심근을 고려한 사이트 셀렉션의 도입으로 대기 수술에서 효과적인 치료법이 될 수 있다. 다만 진행성 쇼크례에서 실시하는 응급 PLV는 위험이 높기때문에 좌실보조 인공심장이 제1선택이라고 생각된다. 최근 심첨부가 좌실기능에 중요하다는 사실이 밝혀져 심첨부를 온존하는 PLV를 통해 좋은 성적을 얻고 있다』고 말했다.


부 정 맥

Cx40의 발현양 저하, 인산화 항진

심방세포의 발생, 지속에 관여


심방세포의 발생·지속 메카니즘의 하나로서 심방근에서 나타나는 코넥신(Cx) 40의 발현양 저하 및 인산화 항진에 의한 비정상적인 세포간 결합이 관련성을 보였다고 야마구치대학 순환기내과 나오 토모코 교수 오쿠사 토모코 교수에 의해 보고됐다.

세포간 결합 이상 일으켜

심방세포의 발생, 지속에는 심방근의 전기적 리모델링, 즉 활동 전위 지속시간이나 유효 불응기의 단축이 영향을 미치는 것으로 알려져 있다.
이 전기적 리모델링은 기존부터 내향성 Ca2+전류의 감소, 외향성 K+전류의 증가에 의해 발생한다고 보고됐다. 그러나 최근 세포간 결합구성 단백질의 발현 이상도 관여하고 있을 가능성이 제기됐다.
심근세포는 세포간 결합구성 단백질에 의해 결합하며 세포간의 흥분 전파는 갭(gap) 결합을 통해 실시된다.
이 갭 결합을 구성하는 단백질이 Cx인데 심방근에서는 Cx40, Cx43, Cx45이 발현하는 것으로 확인됐다.
나오 교수는 이번에 만성 심방세포 환자의 심방근(수술 중에 채취한 오른쪽 心耳의 일부)에서 Cx40, Cx43의 발현양, 인산화의 정도 등을 검토했다.
대상은 5개월 이상 지속하는 심방세포를 가진 승모판막질환자 10명(MVD/AF군), 정상 동조율을 유지하는 승모판막질환자 10명(MV D/NSR군), 컨트롤군으로 한 정상 동조율의 허혈성심질환자 10명.
Cx발현양을 3개군에서 비교한 결과, Cx40 발현양은 MVD/AF군에서 다른 2개군에 비해 유의하게 낮은 수치를 나타냈다(그림).
Cx43 발현양은 3개군 사이에 유의차가 없었다. 상대적인 mRNA 발현양을 보면, Cx40 mRNA는 컨트롤군에 비해 MVD/AF군에서 유의하게 낮았지만 Cx43 mRNA에는 유의차가 나타나지 않았다.
또한 형광면역 염색법으로 심방근에서의 Cx 분포를 관찰한 결과, MVD/AF군에서는 컨트롤군에 비해 Cx40 발현양이 적고, 불균일하고 배열이 단편적인 것으로 나타났다. Cx43의 분포에는 뚜렷한 차이가 없었다.
한편 Cx의 세린인산화를 검토한 결과, Cx40에 관해서는 MVD/AF군이 컨트롤군에 비해 유의하게 항진하고 있었다. Cx43의 세린 인산화는 3개군 사이에 유의차가 없었다.
이상의 성적에서 그는 『사람심방근에서의 Cx40 발현양 저하와 지나친 인산화는 세포간 결합 이상을 일으켜 심방근의 전기 생리학적 특성을 변화시키고 심방세동을 일으키고 지속시킬 수 있는 것으로 나타났다』고 말했다.

관 위 험 인 자

혈중 ADMA 농도

스텐트재협착 예측 인자에


일산화질소 합성효소(NOS) 내인성 저해물질인 Asymmetrical Dimethyl Arginine(ADMA)의 혈중농도를 통해 관상동맥 스텐트 유치 후 재협착될 가능성을 예측할 수 있다고 칸사이산재병원 순환기과 후지타 마사시 씨와 오사카대학 병태정보내과, 국립순환기병센터 심장혈관내과의 공동 연구에 의해 밝혀졌다.

당뇨병환자 수치 높아

NG-monomethy-L arginine(L-NMMA)와 함께 NOS 내인성 저해물질로 알려져 있는 ADMA는 동맥경화나 혈관내피장애의 마커가 될 수 있다고 보고됐다.
내피장애와의 상관관계는 LDL 콜레스테롤(LDL-C)보다 강하다는 보고도 있다.
한편 혈관내피장애는 신생내막증식을 일으키기때문에 관상동맥 스텐트 유치 후의 재협착 형성에 관여하는 것으로 생각되고 있다.
공동연구팀은 혈중 ADMA 농도와 스텐트 유치 후 재협착과의 관련을 검토했다.
대상은 스텐트를 유치한 심근경색 또는 협심증 환자 37명(남성 27명, 여성 10명, 평균 연령 65세). 스텐트를 유치한 직후와 6개월 후에 혈관내초음파법(IVUS)을 실시하여 얻어진 각 계측수치에서 %volume stenosis(지름 재협착률)를 얻어내 이것을 신생내막증식의 평가지표로 했다. 혈중 ADMA 농도는 HPLC법으로 측정했다.
지름 재협착률과 혈청 총 콜레스테롤 그리고 LDL-C와는 상관관계를 보이지 않았지만 공복시 혈당, HbA1c와는 각각 유의한 상관관계를 보였다.
지름재협착률과 혈중 ADMA 농도는 비례 관계를 보였다. 즉 혈중 ADMA 농도가 높은 환자만큼 스텐트 유치 후의 신생내막증식이 뚜렷했다.
게다가 스텐트 유치 후의 재협착률이 매우 높다고 생각되는 2형 당뇨병 환자에서 혈중 ADMA 농도를 측정했더니, 당뇨병이 아닌 경우에 유의한 높은 수치를 보였다.
이러한 성적을 토대로 그는 『혈중 ADMA 농도는 스텐트 유치 후의 재협착의 예측인자가 될 수 있는는 것같다』고 지적했다.
또, 당뇨병 환자에서는 우선 산화스트레스항진 및 ADMA 증가가 일어나고, 이들에 의해 내피형NOS(eNOS) 활성이 저하하여 이것이 혈소판 기능 활성화, 내피세포 기능 저하, 평활근 세포 증식을 가져와 스텐트를 유치한 후에 재협착을 형성하는 것 같다고 추측하고 있다.


심 근 경 색

AMI환자의 관동맥내 온도 상승

염증 반응의 정도와 상관관계


급성심근경색(AMI) 환자의 관상동맥내 온도는 경색에 의한 관상동맥 혈류가 두절되면서 상승하는데, 이 온도 상승 정도는 경색으로 인해 발생하는 염증 반응의 세기와 상관관계가 있다고 가와사키의대 순환기내과 카미야마 노리오 강사가 밝혔다.

염증성 세포 활성화 반영

그가 관상동맥내 온도를 측정한 대상은 흉통이 발현한 후 8시간 이내인 AMI 환자였다. 1지 병변에 대해서 경피적 관상동맥 인터벤션(PCI)을 실시한 9명.
남녀비는 8대 1, 연령은 54~72세, 평균 68.9세. 크레아틴키나제(CK) 수치는 632~9,270 IU/L, 평균 3,263IU/L. 어느 증례나 심근경색의 과거 병력이 없었으며, 또 아스피린을 제외하고는 항염증제를 복용하지 않았다.
이들 9명에 대해 온도 센서가 부착된 가이드와이어를 이용하여 PCI를 실시, 재개통시키는데 성공했다. 관상동맥내 온도는 풍선 확장전(컨트롤 온도)과 풍선 확장 1분 시(설입온도)에 측정했다.
게다가 PCI 시행 전 및 시행 후 4시간 마다 채혈을 하고 고감도 CRP(hs-CRP), 인터류킨(IL)-6의 수치를 요구했다.
풍선 확장 전후에서 나타난 온도 상승의 정도, 즉 설입온도와 컨트롤 온도의 차이(ΔT)는 최소 0.19℃, 최대 0.42℃, 평균 0.28℃이었다.
한편, hs-CRP는 PCI 후 시간에 따라 상승하여 PCI 24시간 후로는 PCI전에 비해 유의차가 나타났다. IL-6도 마찬가지로 PCI 후에 증가가 나타났다.
여기서 ΔT와 hs-CRP치, IL-6치와의 관계를 검토한 결과, hs-CRP치, IL-6치 모두 ΔT와 유의한 상관관계(상관계수 0.77, 0.76)를 보였다. 그러나 CK치와 ΔT와는 상관관계가 없었다.
이상의 성적에서 강사는 『AMI 환자의 관상동맥 설입온도는 경색에 동반하는 염증반응의 정도와 상관하여 상승할 가능성이 있다』고 결론내렸다.
관상동맥설입온도가 상승하는 메카니즘에 대해서는 『관혈류가 두절됐을 당시의 설입온도가 심근경색에 동반하는 염증반응, 즉 염증성세포의 활성화나 집적, 염증 메디에이터의 방출, 보체 활성화 등의 반응에 의한 온도 상승을 반영하기 위한 것』이라고 추측.
CK와 ΔT가 상관하지 않은 이유에 관해서는 『CK는 심근의 괴사만을 반영하는 지표이지 염증반응의 정도와는 직접 관계하지 않기 때문』이라고 교수는 말하고 있다.


혈 전 증

몬테플라제 투여 후 PCI

좌실기능 유지, 재협착억제에 유용


급성 심근경색(AMI)에 대한 경피적 관동맥 인터벤션(PCI)을 하기 전에 새로운 혈전 용해제인 몬테프라제(monteplase, 상품명 크리액터, 에자이)를 투여하면 재소통률 향상, 좌실기능 유지라는 효과와 함께 만성기 재협착을 억제시키는 효과도 얻을 수 있다고 돗쿄의과대학 순환기내과 타니구치 이사오 교수팀이 밝혔다.

더 빠르고 높은 재소통률

양호한 예후를 얻기위해서는 가급적 조기애 재소통시켜야 한다.
작년에 보고된 PAMI(the Primary Angioplasty in Myocardial Infarction) 치험의 메타분석에서는 PCI전에 재관류의 정도를 보여주는 지표인 TIMI 3, 즉 말초까지 정상적으로 조영되는 수준의 재소통이 얻어졌을 경우 6개월까지 사망이 1명도 나타나지 않았다.
하지만 PCI전에 TIMI 0~2이었던 증례에서는 6개월 후의 사망률이 3.6%로 유의하게 높은 비율을 나타낸 것으로 보고됐다.
한편, PACT(Plasminogen-Activator Angioplasty Compatibility Trial)에서는 PCI전의 혈전용해제(tPA) 투여와 PCI의 편성이, TIMI 3 획득이나 심기능 유지에 효과적이라는 사실에 주목을 끌었다.
이를 토대로 연구팀은 mutant tPA인 몬테프라제를 투여하고 나서 PCI를 추가하는 방법의 유효성을 전향적으로 검토했다.
대상은 발병 후 12시간 이내에 입원한 75세 이하의 AMI 108명. 무작위로 몬테프라제 투여(2만 7,500 IU/kg보러스 투여)군(51명)과 비투여군(57명)으로 나누어 PCI전에 TIMI 0~2이었던 증례나 50% 이상 협착례에 대해서는 관상동맥 풍선혈관성형술(POBA)이나 일부에서는 스텐트술을 실시했다.
우선 PCI전의 관상동맥조영에서 TIMI 3은 투여군의 29%에서 나타나, 7%에 머문 비투여군에 비해 유의하게 높은 비율을 보였다.
투여군에서 TIMI 3을 얻을 수 있던 증례는 투여군에서 TIMI 3을 얻을 수 없었던 증례나 비투여군에 비해 6개월 후의 좌실구출률(LVEF)이 유의하게 양호했다.
출혈성 합병증 등의 이벤트 발생률에는 차이가 없었지만 No-reflow 현상은 투여군이 유의하게 적었다.
또한 6개월 후의 재협착률을 비교한 결과, 투여군이 25%, 비투여군이 42%로 나타나 투여군의 재협착률이 유의하게 낮았다.
최소 혈관지름은 PCI직후부터 투여군에서 유의하게 크고, 6개월 후에는 그 차이가 더욱 증가했다.
연구팀은 『PCI전에 몬테프라제를 투여하면 신속하고 높은 재소통률을 얻을 수 있어 PCI의 유효성, 안전성을 높일 수 있다』고 결론내렸다.