차세대 이상지혈증치료제인 PCSK9억제제의 효과가 2건의 대규모 연구를 통해 확인됐다.
PCSK9억제제는 LDL 수용체와 결합해 그 분해를 촉진시키는 전구단백질전환효소 PCSK9(subtilisin/kexin type 9)를 표적으로 하는 단클론항체다.
OSLER1,2 : 동양인 포함 12건의 Ⅱ·Ⅲ상 시험 마친 4,465명 대상
OSLER1, 2의 대상자는 에볼로쿠맙의 효과와 안전성을 검토한 12건의 Ⅱ·Ⅲ상 시험을 마친 고콜레스테롤혈증 환자 4,465명(OSLER1 : Ⅱ상시험 5건 등 총 1,324명, OSLER2 : Ⅲ상 시험 7건 등 총 3,141 명).
이들 12건의 임상시험은 각각 '미치료례' '스타틴불내성례' '가족성 고콜레스테롤혈증례' 등 다양한 배경의 고콜레스테롤혈증 환자를 대상으로 했다.
여기에는 심혈관질환(CVD) 위험이 높은 동양인 환자를 대상으로 실시된 YUKAWA-1 시험도 포함됐다.
OSLER1, 2는 에볼로쿠맙의 장기 안전성과 부작용, LDL-C 저하작용의 평가 외에 심혈관치료 결과도 분석했다.
OSLER1, 2의 등록은 2011년 10월~14년 6월에 실시됐으며 2,976례는 에볼로쿠맙(140mg을 2주에 1회 또는 420mg을 1개월에 1회 피하주사)+표준치료(스타틴 포함)군으로, 1,489례는 표준치료군으로 무작위 배정됐다.
추적기간(중앙치)은 11.1개월(4분위 범위 11.0~12.8개월)이었으며, 환자는 평균 58세, 80.4%가 CVD 위험인자를 1개 이상 가졌으며, 70.1%가 시험시작 당시 스타틴 치료를 받고 있었다.
에볼로쿠맙군 LDL-C 120mg/dL에서 48mg/dL로 감소, 48주까지 효과 지속
그 결과, 주요 평가항목인 부작용 발생률은 에볼로쿠맙군 69.2%, 표준치료군 64.8%, 중증 부작용 발생률은 2개군 모두 7.5%였다.
신경인지기능 장애 발생률은 에볼로쿠맙군 0.9%, 표준치료군 0.3%로 에볼로쿠맙군이 더 높았다.
2차 평가항목인 LDL-C 변화의 경우 에볼로쿠맙군에서는 시작당시 120mg/dL에서 12주째에 48mg/dL로 61% 감소했다. 이 효과는 48주째까지 지속됐다.
심근경색과 입원이 필요한 불안정협심증, 뇌졸중, 입원이 필요한 심부전, 사망 등의 심혈관사고 발생률 분석에서는 표준치료군이 2.18%인데 비해 에볼로쿠맙군에서 0.95%로 유의하게 낮았다(위험비 0.47).
ODYSSEY LONG TERM : LDL-C 평균 변화율 -61.0%, 심혈관질환도 절반으로
한편 알리로쿠맙의 장기 안전성과 효과를 검토한 ODYSSEY LONG TERM의 대상자는 27개국 320개 병원에 등록된 18세 이상의 가족성 고콜레스테롤혈증 또는 CVD 위험인자를 가진 LDL-C 70mg/dL 이상의 환자 2,341명 (평균 60세, 68.9%가 관상동맥질환 병력이 있으며, 17.7%가 가족성 고콜레스테롤혈증).
대상자 모두 등록 전부터 최대 용량의 스타틴으로 치료를 받고 있었으며, 시험 시작 이후에도 스타틴요법을 지속했다.
이 가운데 1,553례를 알리로쿠맙(150mg을 2주에 1회 피하주사)군으로, 788명을 위약군으로 무작위 배정했다. 주요 평가항목은 시험시작 후 24주째 LDL-C의 평균 변화율이었다.
그 결과, 알리로쿠맙군에서는 LDL-C(평균)가 시험시작 당시 122.8(±42.7)mg/dL에서 24주째에는 48.3(±0.9)mg/dL로 크게 줄었다. 평균 변화율은 위약군이 0.8%, 알리로쿠맙군은 -61.0%였다.
이러한 알리로쿠맙의 LDL-C 저하 작용은 추적기간인 78주 동안 일관적으로 지속됐다.
치료 관련 부작용은 위약군에 비해 알리로쿠맙군에서 주사 부위 반응(4.2% 대 5.9%), 근육통(2.9% 대 5.4%), 신경인지기능장애(0.5% 대 1.2%), 안증상(1.9% 대 2.9%)이 많이 발생했다.
또한 주요 심혈관사고(관상동맥질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 치명적 또는 비치명적 뇌졸중, 입원을 요하는 불안정협심증) 분석 결과, 사고 발생률은 위약군이 3.3%인데 비해 알리로쿠맙군에서는 1.7%로 낮았다(위험비 0.52).
심혈관질환을 주요 평가항목으로 시험 진행 중
한편 이들 시험은 심혈관질환을 평가하려고 디자인된 시험이 아닌 만큼 신중해야 한다는 지적이다.
실제로 OSLER를 주도한 미국 브리검여성병원의 마크 사바타인(Marc S. Sabatine) 교수는 이번 시험에서 심혈관질환 빈도가 낮았다며 검출 능력이 떨어졌음을 시인했다.
현재 CVD 위험인자를 가진 2만 7,500명을 대상으로 심혈관 예후에 미치는 에볼로쿠맙의 효과에 대해 현재 FOURIER가 진행 중이다.
한편 2013 ACC/AHA 지질관리 가이드라인 작성위원장인 미국 노스웨스턴대학 닐 스톤(Neil J. Stone) 교수는 관련논평에서 "새로운 검토가 필요하지만 PCSK9 억제제는 스타틴만으로는 부족한 고위험환자아 심혈관사고 억제에 중요한 요법"이라고 기대감을 나타냈다.