유럽​​심장병학회(ESC 2013)
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  • 메디칼트리뷴
  • 승인 2013.10.28 16:55
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EXAMINE
급성관상동맥증후군 발병 후 얼마안된 2형 당뇨환자에서 알로글립틴은 심혈관질환 안늘려

 
급성관상동맥증후군(ACS)을 일으킨지 얼마 안된 2형 당뇨병 환자에게 DPP-4 억제제 알로글립틴을 투여해도 위약에 비해 주요 심혈관사고 발생률이 높아지지 않는다는 가설을 증명하기 위해 실시된 EXAMINE 시험.

1차 평가항목인 '심혈관사망+비치명적 심근경색(MI)+비치명적 뇌졸중'은 알로글립틴군과 위약군에 차이가 없어 심혈관질환 위험이 높아지지 않는다고 코네티컷대학 윌리엄 화이트(William B. White) 교수가 발표했다.

심혈관사망, 총사망도 비열성 입증

대상은 (1)2형 당뇨병 환자로 혈당강하제(단제 이상의 약)를 투여 중이거나 (2)무작위로 15~90일 전에 ACS(MI 또는 입원이 필요한 불안정협심증)를 일으킨 경우 (3)2형 당뇨병과 심혈관질환 재발 예방의 표준치료[DPP-4 억제제와 글루카곤 유사 펩타이드(GLP)-1 수용체 길항제 제외] 중인- 환자.

5,380례를 알로글립틴군(2,701례)과 위약군(2,679례)으로 무작위 배정했다. 알로글립틴(1일 1회)은 25mg이지만, 신장 기능에 따라 절반량(12.5mg) 또는 4분의 1량(6.25mg)을 사용했다.

환자는 평균 61세, 당뇨병에 걸린지 약 7년이었다. 평균 HbA1c 치는 양쪽군 모두 8.0%였으며 당뇨병 치료제로는 메트포르민을 가장 많이 사용했으며 인슐린 사용도 30%에 달했다.

추적기간은 최장 40개월(중앙치는 18개월). 시험초기 이후 시험종료시까지 HbA1c 변화량의 군간 차이는 -0.36%로 알로글립틴군에서 유의하게 줄어들었다.

평균 18개월 추적하는 동안 1차 평가항목의 발생률은 위약군 11.8%, 알로글립틴군 11.3%, 위험비 0.96로 알로글립틴군에서 심혈관질환이 증가하지 않는 것으로 판명됐다.

1차 평가항목에 '불안정협심증에 의한 응급혈행재건술'을 추가한 2차 평가항목 역시 양쪽군에서 같은 수준이었다.

전체 심혈관사망(위험비 0.85), 총사망(0.88) 모두 2개군 간에 유의차는 없었다. 즉 모든 평가 항목에서 알로글립틴이 비열성으로 나타난 것이다.

부작용은 급성 및 만성췌장염 2개군에서 모두 낮은 발병률을 보였으며 췌장암은 전혀 없었다. 저혈당 발생률 역시 차이가 없었다.

부작용으로 인한 탈락률 역시 양쪽군 모두 약 10%로 군 간에 차이는 없었다.

SAVOR-TIMI 53
고위험 2형 당뇨환자에서 삭사글립틴은 심혈관계에 영향 안줘

심혈관 위험이 높은 2형 당뇨병환자를 대상으로 한 SAVOR-TIMI 53 시험에서 1차 평가항목인 '심혈관사망+비치명적 MI+비치명적 뇌졸중'은 DPP-4 억제제 삭사글립틴의 위험비가 1.00으로 위약과 전혀 차이가 없어 심혈관 결과에 영향을 주지않는 것으로 나타났다고 미국 보스턴 보훈병원 디팩 바트(Deepak L. Bhatt) 교수가 밝혔다.

심부전으로 인한 입원만 유의하게 높아

대상은 (1)40세 이상 (2)6개월간 HbA1c 수치가 6.5% 이상 (3) 심혈관질환 위험이 높은 (심혈관질환 기왕력 또는 여러 위험인자 있음)- 2형 당뇨병환자 1만 6,492례.

이들을 위약군(8,212례)과 삭사글립틴군(8,280례)으로 무작위 배정했다. 실제 약물은 1일 5mg이지만, 신장 기능 저하례에서는 2.5mg 투여했다.

대상자는 평균 65세이고 약 80%가 심혈관질환(관상동맥질환, 뇌졸중, 말초동맥질환) 기왕력을 갖고 있었다. 시험초기 메트포르민이 70%, 설포닐요소제와 인슐린이 각각 40% 투여됐다.

추적 기간은 2.1년(중앙치). 시험 초기 2개군 모두 평균 HbA1c치는 8.0% 였지만, 1년 후에 위약군 7.9%, 삭사글립틴군 7.6%, 2년 후에는 각각 7.8%, 7.5%, 시험 종료시에는 7.9%, 7.7%로 어떤 시점에서나 실약군에서 유의하게 낮았다. HbA1c치 7.0% 미만 도달률 역시 실약군에서 유의하게 높았다.

1차 평가항목의 발생률은 위약군 7.2%, 삭사글립틴군 7.3%, 위험비 1.00로 전혀 차이가 없어 삭사글립틴이 비열성이라는 사실이 입증됐다.

1차 평가항목에 '심부전과 불안정협심증에 의한 입원+관혈혈행재건술에 의한 입원'을 추가한 2차 평가 항목 역시 위약군 12.4%, 삭사글립틴군 12.8%로 차이가 없었다(위험비 1.02).

심혈관 사망은 위약군 2.9%, 삭사글립틴군 3.2%, MI는 각각 3.4%, 3.2%, 뇌경색 1.7%, 1.9%, 총사망은 4.2%, 4.9%로 모두 큰 차이는 없었다.

하지만 심부전으로 인한 입원 만큼은 위약군이 2.8%인데 비해 삭사글립틴군에서는 3.5%로 유의하게 높았다(위험비 1.27).

서브그룹 분석에서 나이, 성별, 신장기능, 당뇨병 이병 기간, 시험초기 HbA1c치, 인슐린 사용 여부 등에 관계없이 삭사글립틴의 심혈관질환에 미치는 영향은 거의 없는 것으로 확인됐다.

삭사글립틴군에서는 위약군보다 저혈당 빈도가 유의하게 높았으나 (15.3% 대 13.4%), 입원이 필요할 경우는 위약과 차이가 없었다 (0.6% 대 0.5%)

췌장염 역시 급성, 만성 모두 양쪽간에 유의차는 없었으며 췌장암의 경우도 위약군 12례(0.1%)인데 비해 삭사글립틴군은 5례(0.06%)로 적은 경향을 보였다.

시험초기 NT-pro BNP 수치로 검토한 결과, 심장 기능이 가장 나쁜 제4사 분위군에서 삭사글립틴 의한 심부전 입원이 유의하게 높게 나타났다.

RE-ALIGN
기계판막치환술 환자에 다비가트란은 혈전색전증 예방효과 떨어져 출혈 위험 2배

RE-LY 시험에서 비판막증성 심방세동환자에 효과적으로 입증된 트롬빈 직접 억제제 다비가트란.
그러나 기계판막 치환술을 받은 심질환 환자에게는 와파린 만큼의 혈전색전증 예방 효과가 없으며 출혈 위험도 2배 높은 것으로 타났다.

벨기에 루벤대학병원 프란스 판 드 베르프(Frans Van de Werf) 교수는 "기계판막 치환술 환자는 다비가트란을 처방해선 안된다"고 강조했다.

사고 많아 시험 조기 중단

기계판막치환술받은 환자는 혈전예방을 위해 와파린을 복용해야 한다.

이번 임상 2상 시험 RE-ALIGN이 계획된 배경에는 RE-LY시험에서 다비가트란 150mg이 와파린을 능가한다는 점, 기계판막 돼지모델에서 다비가트란이 긍정적인 결과가 얻어졌기 때문.

기계판막 치환술 환자에서 다비가트란 복용 알고리즘을 검토하는데 목적을 두고 있다.

대동맥 또는 승모판 치환술을 받은지 7일 이내인 환자(A군)와 치환술 받은지 3개월 이상 지난 환자(B군)를 다비가트란군과 와파린군으로 2대 1 비율로 무작위 배정했다.

다비가트란 복용량은 환자의 신장 기능에 따라 150mg, 220mg, 300mg (모두 1일 2회 투여)으로 나누고 와파린은 국제표준비 (INR)로 정했다.

1차 평가항목은 다비가트란의 도플러혈장농도. 샘플은 405례였지만, 다비가트란군에서 혈전색전증사고 및 출혈사고가 많아 252례 등록과 동시에 시험이 조기 중단됐다.

대상은 A군 199례, B군 53례. 평균 56세, 70%가 중등도 이상의 혈전 색전증 위험을 갖고 있었다.

다비가트란군에서 투여량을 늘려야 했거나 중지한 경우는 32%. 뇌졸중도 9례(5%) 발병했다. 하지만 와파린군에서는 전혀 없었다.

무증후성 판막혈전증도 다비가트란군에서만 5례(3%)였다. '사망+뇌졸중+일과성 뇌허혈발작+전신색전증+심근경색(MI)' 발병률은 다비가트란군 9%, 와파린군 5%가 됐다.

대출혈 발생률도 각각 4%, 2%로 다비가트란군에서 높고,  전체 출혈 사고는 유의하게 높은 것으로 나타났다 (27% 대 12%)

PRAMI
STEMI에 예방적 PCI 추가시 심혈관질환 위험 65% 감소

ST상승 심근경색(STEMI) 환자에 대해 경색 관련 혈관의 경피적관상동맥중재술(PCI)을 하는 경우 경색의 원인은 아니지만 협착된 다른 관상동맥에도 예방적 PCI를 동시에 하는게 좋은지는 확인되지 않았다.

이를 검증한 무작위 비교시험(RCT)에서 STEMI 환자에 대한 예방적 PCI 추가가 1차 평가항목인 '심장사+비치명적 심근경색(MI)+난치성 협심증'의 위험을 65% 유의하게 줄어든 사실을 발견했다.

런던대학 퀸메리 캠퍼스 바트런던의과치과대학 울프슨예방의학연구소 데이비드 왈드(David S. Wald) 교수가 발표했다.

심장사+ 비치명적 MI에도 64% 감소

영국 5개 병원에서 실시된 이번 시험은 급성 STEMI에서 경색 관련 혈관에 대한 PCI 성공 환자 가운데 다지(多枝)병변에서 PCI에 적합한 비 관련 혈관이50% 이상 협착된 사람을 예방적 PCI 시행군 또는 비시행군으로 무작위 배정했다.

600례가 목표였지만 465례 등록 후 올해 1월 중간 분석에서 확실한 결과가 얻어져 데이터 안전성 감시위원회가 조기 중단을 권고했다.

예방적 PCI 시행군(234례)과 비시행군(231례)은 평균 62세, MI 또는 뇌졸중 기왕력은 약 10%, 3분의 1이 3지 병변으로 군 간에 차이는 없었다. 수기 관련 인자와 무작위 후 약물요법에서도 차이는 없었다.

평균 23개월 추적하는 동안 1차 평가항목인 '심장사+비치명적 MI+ 난치성협심증'은 사전 PCI 시행군 21례, 비시행군 53례에서 나타났으며 전자에서 65% 유의하게 위험이 감소했다(위험비 0.35).

평가항목 내용을 '심장사+비치명적 MI'로 좁혀도 각각 11례, 27례에서 64% 유의하게 위험이 감소됐다(HR 0.36).

혈행재건술을 재시행해도 각각 16례, 46례에서 예방적 PCI 의해 70% 유의하게 위험이 감소하는 것으로 나타났다(위험비 0.30).

수기 관련 합병증은 예방적 PCI 시행군 10례, 비시행군 9례로 차이가 없었다.

하지만 수기에 걸린 시간은 예방적 PCI 시행군이 63분으로 비시행군의 45분에 비해 40% 늘어났으며 방사선량도 27% 많았다.

현재의 가이드라인에서는 경색 관련 혈관에만 PCI를 권장하고 있지만 왈드 교수는 "예방적 PCI가 충분한 효과를 얻을 수있다"고 강조했다.

COMPARE
성인말판증후군의 대동맥 확장 ARB 로사르탄이 억제

말판(Marfan)증후군은 결합 조직에 이상을 초래하는 유전병으로 발병 빈도는 1만명에 2~3명으로 알려져 있다.

이 증후군 환자는 대동맥 해리로 인해 돌연사할 위험이 높지만, 그 전 단계가 대동맥 확장이다.

이 증후군을 가진 성인 환자에 대한 일반적 치료로 안지오텐신Ⅱ 수용체길항제(ARB) 로사르탄을 추가해 대동맥 기부 확장이 유의하게 줄어들었다고 네덜란드 아카데믹의료센터 심장부분 마르텐 그로에닉( Maarten Groenink) 교수가 발표했다.

서브그룹 전체에서 일관된 효과

말판증후군에서는 변형성장인자(TGF)-β 시그널링이 강해진다. 로사르탄은 이 신호를 억제시키는 작용을 갖고 있으며, 말판증후군 모델 마우스에서 이 약으로 대동맥 기부의 확장을 억제시킬 수 있는 것으로 나타났다.

이러한 실험 결과에 근거해 인간에서도 동일한 효과가 나타나는지를 알아보는 무작위 비교 시험 (RCT)이 실시됐다.

검사를 받은 성인 말판증후군 797례 가운데 (1)대동맥 기부 직경 50mm 미만 (2)대동맥 해리 없음 (3)인공혈관 1개 이내 -라는 기준에 해당하는 233례를 기존 약물치료를 지속하면서 로사르탄군(1일 100mg, 116례)과 대조군(추가 치료없이 117례)으로 오픈라벨로 무작위 배정됐다.

등록 당시와 3년 이후에 MRI로 평가했으며, 1차 평가항목은 3년 후 대동맥 확장 정도, 2차 평가항목은 심혈관사망 예방적 대동맥 수술, 대동맥 해리로 정했다.

대상자는 평균 37~38세, 70% 이상이 β 차단제를 복용 중이었으며 약 3%는 대동맥 기부 치환술을 받았다.
3년 후 대동맥 기부 확장도를 비교한 결과, 로사르탄군(78례)이 대조군(67례)에 비해 유의하게 작았다(0.77mm 대 1.35mm).

로사르탄의 효과는 나이·성별·피브릴린(FBN)-1 유전자 변이 유무 · β 차단제 복용의 유무 · 평균동맥압 · 대동맥 기부 직경으로 나눈 모든 서브그룹에서 일관되게 나타났다.

대동맥 기부를 제외한 다른 부위(상행대동맥, 대동맥궁부, 하행대동맥)의 확장도에는 군간 차이가 없었다.
그러나 이미 대동맥 기부 치환술을 받은 증례에 한정시키면 대동맥 궁 부의 확장도는 로사르탄군에서 유의하게 작았다(0.50mm 대 1.01mm).

심혈관 사망이 아닌 대동맥 수술과 대동맥 해리를 합친 임상 엔드포인트에는 양쪽군 간에 유의차가 없었다.

그로에닉 교수는 "말판증후군 성인환자가 수술하지 않았거나 대기적 대동맥 기부 수술을 받았다면 로사르탄을 투여해야 한다"고 결론내렸다.

과체중이라도 대사이상이 없으면 심근경색·뇌경색 위험 없어

최근 연구에서 비만하긴 하지만 대사에는 이상이 없는 중년 남성의 심혈관 위험은 정상 체중이면서 대사 이상도 없는 남성과 같은 것으로 나타났다.

이번 가임기 여성 26만여명을 대상으로 한 연구에서도 마찬가지로 과체중이지만 대사 이상이 없는 젊은 여성에서 심근경색(MI)·뇌경색 위험은 높아지지 않는 것으로 나타났다.

덴마크 로스킬레대학병원 쇠렌 스켓 안데르센(Søren Skøtt Andersen) 교수가 발표했다.

정상체중+대사이상이면 위험 증가

덴마크 국가 등록데이터에서 2004~09년에 출산한 여성 29만 8,234명을 선별하고 그 중 허혈성 심질환과 뇌졸중, 신장애가 있는 사람, 그리고 BMI 데이터를 알 수 없거나 저체중(BMI 18.5 미만)인 사람을 제외한 26만 1,489례를 분석 대상으로 했다.

정상체중(BMI 18.5 이상 25 미만)과 과체중/비만(25 이상)으로 나누고 다시 각각을 대사이상 유무에 따라 4개군으로 나누었다.

여기에서는 고혈압, 당대사 이상, 이상지혈증 중 하나라도 있으면 '대사이상'으로 정했다.

시험초기의 크기별 분포는 정상체중+정상대사군 63.4%, 정상체중+대사이상군 3.5%, 과체중+정상대사군 28.8%, 과체중+대사이상군 4.3%. 나이(중앙치)는 31.1~31.9세, BMI는 각각 21.8, 22.2, 28.1, 30.1이고 추적기간은 4.9~5.6년이었다.

결과는 MI와 뇌졸중을 합친 것으로 나이와 흡연 등으로 보정해 분석했다.

정상체중+정상대사군에 비해 정상체중+대사이상군에서는 'MI 또는 뇌졸중'발병 위험이 1.83로 유의하게 높아졌지만, 과체중+정상대사군에서는 유의한 위험 상승은 나타나지 않았다(1.21).

한편 과체중+대사이상군에서는 위험이 4.09로 예상대로 위험이 크게 높아졌다.

이처럼 젊은 여성은 과체중이라도 대사이상이 없으면 심혈관 위험은 높아지지 않는 것으로 나타났지만, 비만이 대사이상을 초래하는 큰 요인인 것도 사실이다.

안데르렌 교수는 "과체중이지만 대사이상이 없는 여성에게 생활습관 개입의 중요성을 더 자각시키면 대사이상으로 진행될 위험을 줄이고 나아가 심혈관위험도 감소시킬 수 있다"고 말했다.


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