과거에 심혈관위험 증가 우려로 사실상 퇴출된 로시글리타존 이후 새 당뇨병 치료제에 심혈관 안전성 평가가 요구되고 있는 가운데 비교적 최근에 나온 DPP-4억제제 계열 당뇨병치료제인 알로글립틴(상품명 네시나, 다케다)과 삭사글립틴(상품명 온글라이자, BMS)이 각각 유럽심장학회(ESC 2013)에서 심혈관 안전성이 높다는 호평을 받았다.
이들 약물의 효과는 각각 EXAMINE, SAVOR-TIMI53시험에서 발표됐으며 New England Journal of Medicine에 발표됐다.
EXAMINE 시험:ACS 발병 3 개월 이내 환자 5,380명 대상
네시나의 임상시험인 EXAMINE(Xamination of cArdiovascular outcoMes with alogliptIN versus standard of carE in patients with type 2 diabetes mellitus and acute coronary syndrome)은 49개국 898개 의료기관이 참여한 다기관 위약대조 이중맹검의 3상임상시험.
대상자는 급성심근경색 또는 불안정협심증으로 입원한지 15~90일된 2형 당뇨병 환자 5,380명이다.
기존 메트포르민과 설포닐요소(SU)제, 인슐린 등의 표준치료를 받은 환자에 알로글립틴(신장 기능에 따라 1일 6.25mg~25mg으로 조절) 또는 위약을 추가했다.
1차 평가항목인 심혈관위험(심혈관사망+비치사성 심근경색+비치사성뇌졸중)이 비열성인지를 검증해보았다.
약 1년 반 추적결과 심혈관안전성 확인, 심혈관 이득은 입증안돼
추적기간(최장 40개월, 중앙치 18개월) 중 1 차 평가항목 발생률은 알로글립틴군 11.3% (305명), 위약군 11.8%(316명). 사전에 설정한 비열성 한계치[위험비(HR) 1.3]를 밑돌았다(HR 0.96).
HbA1c 변화는 알로글립틴군이 위약군에 비해 시험종료시 유의하게 낮아졌다(각 군의 시험초기 이후 평균 변화율, -0.33 % vs. 0.03 %, P <0.001). 저혈당, 암, 췌장염 및 투석 발생률은 2개군 모두 같았다.
한편 ESC 자료에 따르면 이 시험은 FDA가 요구하는 심혈관 안전성 검토 항목을 만족시켰지만 2차 평가항목(1차 평가항목+입원 후 24시간 이내에 응급재관류술)에서는 이득이 발견되지 않았다.
SAVOR-TIMI53 시험:심혈관 고위험환자 1만 6,492명 대상
SAVOR-TIMI((Saxagliptin Assess-. ment of Vascular Outcomes Recorded in. patients with diabetes-thrombolysis in. Myocardial Infarction) 53의 대상자는 심혈관질환 위험을 갖고 있거나 기왕력이 있는 2형 당뇨병환자 1만 6,492명.
심혈관 안전성에서 기존 치료에 비해 삭사글립틴이 비열성인지를 알아본 것으로 EXAMIN시험처럼 다기관 위약대조 이중맹검 임상시험으로 26개국 788개 의료기관이 참여했다.
환자들은 삭사글립틴(신장 기능에 따라 1일 2.5mg 또는 5mg) 또는 위약군으로 배정했다. 1차 평가 항목은 심혈관사망+심근경색+뇌졸중.
약 2년 추적 결과 심혈관 안전에 비열성 확인
평균 2.1년 추적기간 중 1차 평가 항목 발생률은 삭사글립틴군 7.3% (613명), 위약군 7.2%(609명)이고 HR은 1.00으로 비열성이 확인됐다.
주요 2차 평가항목(심혈관사망+심근경색+뇌졸중+심부전으로 인한 입원+불안정협심증+혈행재건술) 발생률 역시 2개군에 차이가 없었다 (12.8 % vs. 12.4 %, HR 1.02)
HbA1c 7% 미만 달성률은 시험 종료시 삭사글립틴군에서 유의하게 높았다(36.2% vs. 27.9%).
심부전 입원은 삭사글립틴군에서 유의하게 많았다(3.5% vs 2.7%, HR 1.27). 급성 또는 만성췌장염 보고율은 2개군에서 같았다.
이번 연구 책임자인 하버드대학 유진 브라운왈드(Eugene Braunwald) 교수는 "삭사글립틴은 허혈성 질환의 증가나 감소에 영향을 미치지 않았다"고 결론내리고 "심부전에 의한 입원이 삭사글립틴군에서 유의하게 증가한 점은 의외"라며 자세한 검토가 필요하다고 말했다.
한편 이번 시험과 관련해 콜로라도의대 윌리엄 하이아트(William R. Hiatt) 교수는 "FDA가 요구하는 심혈관 안전성 평가기준에 맞는 검토에서 기존 치료에 대한 심혈관 안전성의 비열성이 입증됐지만 혈당저하로 얻어졌다고 가정한 심혈관질환은 줄어들지 않았다"고 New England Journal of Medicine에 지적했다.
교수는 또한 로시글리타존 사건 이후 신약의 심혈관안전성에 관한 심사는 강화된 반면 엄격한 혈당저하요법이나 특정 당뇨병치료제의 심혈관 혜택은 증명되지 않은 채 새로운 치료제가 계속 개발되고 있다고 설명했다.
아울러 HbA1c가 당뇨병 치료에 따른 심혈관 위험과 혜택을 평가하는 적절한 마커라는 사실을 보여주는 증거는 없으며, 그리고 다른 당뇨병 환자의 심혈관위험을 낮추는 최적의 정책은 엄격한 혈당관리보다 표준 심혈관 위험의 적극적인 관리라는 견해를 밝혔다.