약제방출스텐트 삽입 후 2형 당뇨병환자의 심혈관질환에 미치는 피오글리타존의 영향:J-DESsERT 결과
Impact of Pioglitazone on Cardiovascular Events in Patients with Type-2 Diabetes Melitus after Drug-eluting Stent Implantation -Result from the J-DESsERT(Japan-Drug Eluting Stents Evaluation; a Randomized Trial)-
사이아졸리딘계열 약물인 피오글리타존은 2형당뇨병 환자의 혈당 조절에 많이 사용되고 있으며 심혈관질환을 줄일 수 있다는 사실이 무작위 비교시험 메타 분석 결과에서 나타났다[JAMA].
일본 고쿠라기념병원 히로요시 요코이(Hiroyoshi Yokoi) 박사는 당뇨병을 가진 관상동맥질환자에서 약물방출스텐트(DES) 삽입 후 허혈성 심혈관질환에 미치는 피오글리타존의 영향을 일본인 대상으로 비교한 시험 J-DESsERT(the Japan -Drug Eluting Stents Evaluation; a Randomized Trial)의 데이터를 분석, 그 결과를 제73회 미국당뇨병학회(ADA)에서 발표했다.
이에 따르면 피오글리타존 투여 환자는 비투여 환자에 비해 DES 삽입 후 8개월 및 12개월 후 주요 심장부작용 뇌혈관질환(MACCE)의 발생이 유의하게 낮은 것으로 나타났다.
피오글리타존 투여군과 비투여군 모두 DES 삽입 후 혈당·지질·혈압에 변함없어
J-DESsERT는 시롤리머스 방출형과 파클리탁셀 방출형의 2가지 DES 효과에 대해 비교 검토한 다기관 전향적 무작위 임상시험으로 일본내 123개 시설에 등록된 3,533명의 관상동맥질환자를 대상으로 검토됐다.
요코이 교수는 이번 연구 대상자 3,533명 가운데 당뇨병 합병 환자 1,705명을 대상으로 DES 삽입 후 심혈관질환 억제 효과에 대한 피오글리타존의 효과를 검토했다.
대상자 3,533명 중 당뇨병 합병 환자는 당뇨병 진단을 받았거나 현재 당뇨병 치료 중인 경우, 그리고 DES 삽입 전 30일 이내에 HbA1c가 6.5%(일본당뇨병학회 기준) 이상인 경우 등 3개 항목 중 1개 이상에 해당하는 1,705명. 이 가운데 피오글리타존 투여군이 357명, 비투여군이 1,348명이었다.
피오글리타존 투여군과 비투여군의 환자는 평균 나이가 각각 67.9±8.70세, 69.1±8.76세로 투여군에서 유의하게 젊었다. BMI는 각각 26.0±4.06kg/㎡, 24.5±3.53kg/㎡으로 투여군에서 유의하게 컸다.
평균 HbA1c 수치, 혈압치, 각종 혈청지질치에서도 2개군 사이에 차이가 없었으며 협심증, 무증후허혈, 심근경색기왕력, 경피적 관상동맥중재술(PCI) 기왕력 합병률에도 차이가 없었다.
기타 약물치료에 관해서는 피오글리타존 투여군에서는 인슐린 투여자가 유의하게 적었고(P<0.01), SU투여자는 유의하게 많았다(P<0.01).
또한 피오글리타존 투여군에서는 스타틴 투여자와 안지오텐신Ⅱ수용체길항제(ARB) 투여자도 많았다(각각 P<0.01, P=0.02).
하지만 이러한 치료 내용 차이에도 불구하고 DES삽입 30일 이후, 8개월 후, 12개월 후 HbA1c, LDL 콜레스테롤, 수축기혈압 수치는 피오글리타존 투여군과 비투여군이 거의 비슷했다.
DES삽입 8,12개월 후 MACCE 발생 위험 약 절반 감소
전체 대상자의 DES삽입 8개월 후와 12개월 후 전(全)사망, 심근경색(MI), 표적혈관재건술(TVR), 뇌혈관질환(CVA:뇌졸중 및 일과성 뇌허혈발작의 복합) 그리고 MACCE(전사망, MI, TVR, CVA 복합)의 발생은 약 절반 감소했다.
로지스틱회귀분석을 통해 피오글리타존 투여군의 비투여군에 대한 각각의 질환 발생 오즈비(OR)를 구한 결과, MACCE 및 TVR 발생은 투여군에서 유의하게 적었다.
피오글리타존 투여군과 비투여군에 유의차가 있거나 차이가 큰 항목(나이, 성별, BMI)으로 보정해도 역시 MACCE 및 TVR 발생 오즈비는 투여군에서 유의하게 작았다.
ITT(intention to treat) 분석에서는 DES삽입 8개월 후 MACCE의 발생은 피오글리타존 투여군에서 357명 중 12명(3.39%), 비투여군에서 1,348명 중 90명(6.76%)으로 나타나 비투여군에 대한 투여군의 MACCE 발생 위험비는 0.49(95% 신뢰구간 0.27~0.90, P=0.02)로 유의하게 낮았다.
DES삽입 12개월 후 MACCE 발생은 피오글리타존 투여군에서는 357명 중 22명(6.33%), 비투여군에서는 1,348명 중 152명(11.6%)으로 비투여군에 대한 투여군의 MACCE 발생 위험비는 0.53(95% 신뢰구간 0.34~0.82, P<0.01)으로 역시 유의하게 낮았다.
요코이 박사는 “당뇨병 합병 DES삽입 증례의 MACCE 발생 억제에 피오글리타존 투여는 유용하다”고 결론내렸다.
또한 피오글리타존 투여군과 비투여군에서 DES 삽입 후 혈당, 지질, 혈압의 변화에 큰 차이가 없었다는 점에서 “피오글리타존의 MACCE 발생 억제는 항염증 및 항증식 등 이른바 다면적(pleiotropic) 작용이 크게 관련하는 것으로 보인다”고 설명했다.
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비알코올성 지방간 가진 前당뇨병 또는 2형 당뇨병 환자에 대한 피오글리타존 장기치료의 안전성과 효과
Safety and Efficacy of Long-Term Pioglitazon Treatment for Patients with Prediabetes or T2DM and NASH
비알코올성지방간(NAFLD)은 단순 지방간과 지방간염(NASH)으로 나뉜다. 후자는 심한 염증과 괴사를 동반하는 진행성 질환으로 간섬유화를 초래해 간경변이나 간암에 이르기도 한다.
현재 NASH에 대해 미국식품의약국(FDA)의 승인을 받은 약물치료법은 없다. 하지만 6개월간의 소규모 위약대조 시험에서 인슐린저항성 개선제인 피오글리타존이 내당능이상을 가진 NASH환자의 간지방량과 염증을 개선시키는 것으로 확인됐다(NEJM).
또한 비당뇨병 NASH환자를 대상으로 한 추적(PIVENS 시험)에서도 피오글리타존 투여의 중요성이 나타났다(NEJM).
미국 플로리다대학 케네스 쿠시(Kenneth Cusi) 교수는 NASH를 합병한 전(前)당뇨병 또는 2형 당뇨병 환자를 대상으로 피오글리타존과 위약의 투여 효과를 비교한 결과, 18개월간 피오글리타존 투여시 간지방량 및 인슐린 감수성이 개선됐다고 제73회 미국당뇨병학회(ADA)에서 발표했다.
대상자는 NASH를 가진 전당뇨병 및 2형 당뇨병 환자 101명. 피오글리타존군(51명, 나이 52±1세)과 위약군(50명, 50±2세)으로 무작위 배정해 치료 전 및 18개월 후 간생검 결과를 검토했다.
18개월간 치료하자 간효소치·간지방 비율 감소
이와 동시에 자기공명분광학(MRS)으로 간지방량을 측정하고, 이중에너지X선 흡수측정(DXA)법으로 총지방량을 측정했다. 경구당부하시험(OGTT)으로 당대사 이상과 당뇨병의 진단, 글루코스클램프법으로 간·근육·지방조직의 인슐린 감수성을 평가해 2개군의 결과를 비교했다.
2개군의 임상·생화학·대사 관련 배경에 유의차는 없었다. 피오글리타존 투여 후에는 위약 투여 후에 비해 혈중알라닌아미노전이효소(ALT)수치와 MRS에 의한 간지방률이 유의하게 감소해 지방간이 줄어든 것으로 나타났다.
장기 투여하면 NASH 진행 억제·인슐린 감수성 개선
18개월 치료 후 간·근육·지방 조직의 인슐린감수성은 모두 위약군에 비해 피오글리타존군에서 유의하게 개선됐다.
결과적으로 피오글리타존이 당뇨병과 당대사 이상을 개선시킨 것으로 확인됐다.
18개월 치료 후 간생검 조직을 NAFLD 활동성 스코어로 평가한 결과, 질병 활성도는 피오글리타존군이 위약군 보다 유의하게 줄어들었으며, NASH 진행도 억제된 것으로 나타났다. 또한 부작용으로 피오글리타존 투여를 중단한 경우는 없었다.
쿠시 교수는 “피오글리타존을 18개월 투여하면 NASH를 가진 전당뇨병 및 2형당뇨병 환자의 인슐린 감도는 전체적으로 개선됐다. 또한 MRS 결과 피오글리타존이 지방간을 크게 개선시키고, 생검 간조직 결과에서도 NASH의 질환 활동성을 완화시키는 것으로 나타났다”고 설명했다.
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메트포르민과 알로글립틴 병용 또는 글리피자이드 병용 2년간의 효과와 안전성 비교 결과
Durabillity of the Efficacy and Safety of Alogliptin Compared to Glipizide Over 2 Years When Used in Combination with Metformin
2형 당뇨병 치료에서는 혈당 조절을 엄격하고 장기간 실시하는게 중요하지만 기존 당뇨병 치료제를 단독 투여하는 경우 HbA1c치를 충분히 낮출 수 없는 사례도 적지 않다.
이탈리아 피사대학 내분비내과 스테파노 델 프라도(Stefano Del Prato) 교수는 메트포르민 단독 투여로는 혈당치를 충분히 조절할 수 없는 환자를 대상으로 DPP-4 억제제 알로글립틴을 추가 투여해 장기 추적한 ENDURE(Efficacy and safety of Alogliptin Plus Metformin Compared to Glipizide Plus Metformin in Subjects with Type 2 Diabetes Mellitus) 스터디의 52주간 중간 분석 결과와 104주의 최종 분석 결과를 제73회 미국당뇨병학회(ADA)에서 보고했다.
ENDURE는 메트포르민과 병용해 1일 1회 알로글립틴의 안전성 및 효능의 지속성을 글리피지드와 비교해 평가하는 3개 치료군 다기관 무작위 이중맹검 활성-대조군 연구다.
치료군은 알로글립틴 12.5mg+메트포르민(n=880), 알로글립틴 25mg+메트포르민(n=885), 최대 20mg까지 적정량으로 조절되는 글리피자이드 5mg+메트포르민(n=874)으로 구성됐다.
일차적 기준 항목은 104주차에 당화혈색소 수치는 시험 초기부터 최소 제곱평균 변화를 보였으며 2차 기준 항목에는 공복혈당의 기저선으로부터 변화, 당화혈색소 발생(≤7.0%), 체중의 기저선으로부터 변화가 포함됐다.
전체 2,639명을 알로글립틴 추가군 및 SU제 추가군으로 무작위 배정
시험 대상자는 메트포르민 단독투여로는 혈당을 충분히 조절할 수 없는 18~80세 2형당뇨병 환자.
메트포르민 1일 1,500mg 이상 또는 최대 허용량 투여시 HbA1c치가 7.0~9.0%이고 공복혈당 275mg/dL 미만인 환자.
그리고 시험 참가 전에 메트포르민 1일 1,500mg 미만이고 HbA1c치 7.5~10%를 보였다가 8주간 용량조절(1,500mg 이상 또는 최대 허용량) 후 HbA1c치 7.0~9.0%이고 공복혈당 275mg/dL 미만을 보인 환자가 대상이 됐다.
또한 지난 2개월 이내에 다른 당뇨병 치료제를 사용하지 않고 BMI가 23~45kg/㎡(동양인은 20~35kg/㎡)인 경우를 주요 대상 조건으로 했다.
다만 ①수축기혈압 150mmHg 이상 또는 이완기혈압 90mmHg 이상 ② 암 병력 (피부편평상피암·기저세포암이 5년 이상 관해된 경우 제외) ③당뇨병 위부전마비치료·위밴딩수술·위우회로술 기왕력 ④뉴욕심장협회(NYHA)심기능 분류 클래스 Ⅲ~Ⅳ인 심부전(치료유무 불문) ⑤관상동맥성형술·스텐트우회로술 기왕력 ⑥3개월 이내 심근경색, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작 경험이 있는 환자-는 제외했다.
이러한 조건에 부합하는 환자를 알로글립틴 1일 12.5mg 추가군(이하 ALO 12.5군 880명), 알로글립틴 25mg 추가군 (이하 ALO 25군 885명), 글리피자이드(SU제) 5mg 추가군(이하 SU제군 874명)으로 무작위 배정하고 104주간 치료했다.
또한 기존 메트포르민은 이 기간에 오픈라벨로 대상자 전체에 1,500mg 이상 또는 최대 허용량을 투여했다.
각 군의 시험초기 환자 배경은 나이(평균 55.2±9.60~55.5±9.81세), 성별(남성 비율 47.6~51.1%), 인종(백인 61.0~63.3%, 동양인 21.7~23.4%, 흑인 7.5~9.3%), HbA1c치(평균 7.6±0.60~7.6±0.62%), 당뇨병 이병기간(평균 5.4±4.73~5.7±5.32년), BMI(평균 31.1±5.32~31.3±5.42kg/㎡), 메트포르민 투여량(평균 1,823.4±390.63~1,837.2±373.06mg/㎡) 등으로 3개군 모두 유사했다.
주요 평가항목은 시험초기 이후 HbA1c치의 변화, 2차 평가항목은 HbA1c치와 공복혈당의 변화, 목표 달성률(HbA1c치 6.5% 이하 및 7.0% 이하의 환자 비율), 체중변화, 과혈당 구제[(hyperglycaemic rescue) 20주까지는 공복혈당치, 이후에는 HbA1c치로 평가]를 평가했다.
아울러 저혈당, 주요 심혈관질환, 췌장염, 기타 일반 안전사항에 대해서도 평가했다 .
104주 후 HbA1c치는 알로글립틴 25mg 추가군에서 우수
시험 결과, 주요 평가항목인 시험초기 이후 HbA1c치 변화는 ALO 12.5군이 52주 후에 0.62% 감소, 104주 후에는 0.68% 감소한 것으로 나타났다. ALO 25군에서는 각각 0.61%, 0.72% 감소했다.
각각 0.52%, 0.59% 감소한 SU제군에 비하면 ALO군은 모두 52주 후 성적은 비열성, 104주 후 성적은 ALO 12.5군에서 비열성, ALO 25군에서는 유의하게 우수한 것으로 나타났다.
또한 104주 후 임상적 치료 반응으로 검토한 HbA1c치 7.0% 이하 달성률과 6.5% 미만 달성률은 ALO 12.5군이 각각 45.6%, 23.5%(SU제군과 비교 P<0.05), ALO 25군이 48.5%, 24.1%(P<0.01)로 나타났다. 즉 ALO 25군은 각각 42.8%, 19.0%인 SU제군에 비해 유의하게 우수했다.
또한 시험초기 이후 공복혈당의 변화는 52주 후와 104주 후에 ALO 12.5군에서 각각 5.0mg/dL, 0.9mg/dL 감소했으며, ALO 25군에서는 7.2mg/dL, 3.2mg/dL 감소했다. 반면 SU제군에서는 0.9mg/dL, 5.4mg/dL 상승했다.
체중은 ALO 12.5군과 ALO 25군에서 모두 감소했다. 시험초기에 비해 52주 후와 104주 후에 ALO 12.5군에서는 각각 0.64kg, 0.68kg 감소했으며 ALO 25군에서는 각각 0.91kg, 0.89kg 감소했다.
반면 SU제군에서 각각 0.89kg, 0.95kg 증가했다. ALO 2개군과 SU제군의 체중 차이는 12주 이후 104 주까지 통계적으로 유의했다.
알로글립틴 추가군에서 저혈당 발생이 적고 안전해
안전성 평가에서 저혈당이 발생한 경우는 SU제군에서 202명(23.2%), 이 가운데 도움이 필요한 수준인 60mg/dL 미만의 저혈당이 5명(0.6%), 치료를 중단한 경우가 28명(3.2%)이었다.
반면 ALO 12.5군에서는 22명(2.5%)으로 나타났으며 이 가운데 60mg/dL 미만의 저혈당은 1명(0.1%), 치료를 중단한 경우는 없었다.
ALO 25군에서는 12명(1.4%)이었지만 이 가운데 저혈당, 치료 중지된 경우는 모두 없었다.
심혈관질환 발생은 SU제군에서 11명(1.3%) 발생했지만 ALO 12.5군에서는 6명(0.7%), ALO 25군에서는 8명(0.9%)으로 적었다. 췌장염은 SU제군이 3명(0.3%)인 반면 ALO 12.5군은 0명, ALO 25군에서는 1명(0.1%)이었다.
전체 부작용 발생률은 77.8~79.8%, 심각한 부작용 발생률은 9.3~11.0%로 3개군 모두 유사했지만, 치료를 중단한 경우는 SU제군이 9.4%인 반면 ALO 12.5군은 6.8%, ALO 25군은 8.4%였다.
주요 부작용은 상기도호흡기감염(8.7~10.3%), 비인두염(7.0~8.9%), 고혈압(5.3~7.7%), 설사(6.8~7.2%) 등이었다.
델 프라토 교수는 “메트포르민 치료만으로는 혈당을 조절하기 어려운 경우 알로글립틴을 추가하면 52주 후 혈당 조절이 SU제군에 비해 비열성이었으며 104주 후에는 ALO 25군에서 유의하게 우수한 것으로 나타났다. 저혈당 발생 빈도가 낮은 심혈관질환 및 췌장염 발생률도 낮아 안전성도 뛰어나다”고 결론내렸다.
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신규 2형 당뇨병에는 처음부터 피오글리타존 포함 3제 요법을
Initial Triple Combination Therapy is Superior to Stepwise Add-On Conventional Therapy in Newly Diagnosed T2DM
2형 당뇨병으로 처음 진단된 환자에게 3제 병용요법을 하는 경우 1차 약물을 사용한 다음 상황 변화에 따라 약물을 추가하기 보다는 처음부터 3개 약물을 투여하는게 효과적이라는 연구결과가 나왔다.
당뇨병과 관련한 대규모 임상연구인 UKPDS에서는 메트포르민, 설포닐요소(SU)제, 기저인슐린을 단계적으로 병용하면 미세혈관 합병증이 줄어드는 것으로 확인됐다.
하지만 10.5년 후에는 HbA1c(당화혈색소)가 8.5% 이상으로 높아지면서 인슐린 치료가 필요한 사람의 비율이 65%가 넘는 것으로 나타났다.
그럼에도 불구하고 메트포르민에 SU제나 인슐린을 추가하는 단계적 요법은 현재 전세계적으로 가장 많이 사용하는 치료법이다.
텍사스대학 랄프 데프론조(Ralph A. DeFronzo) 박사는 2형 당뇨병환자에 대한 3제 병용요법과 메트포르민에 SU제와 기저인슐린을 단계적으로 병용하는 요법을 비교하고 각 요법의 효과와 안전성에 대한 결과를 제73회 미국당뇨병학회(ADA)에서 발표했다.
연구 대상자는 신규 2형 당뇨병환자 147명. 이들 나이는 45±1, 비만지수는 36±0.5, 당화혈색소는 8.6±0.1%, 당뇨병 지속시간은 5.6±0.5개월이었다.
처음 실시하는 요법에 따라 대상자를 메트포르민(1일 1000→2000㎎)+피오글리타존(1일 15→45㎎)+엑세나타이드(1일 2회, 5→10μg)를 병용하는 3제 병용요법군(71명)과 메트포르민(1일 1000→2000㎎)에 글리피자이드(1일 5→20㎎), 그리고 기저인슐린을 순차적으로 추가해 당화혈색소를 6.5% 이하로 유지하는 기존 치료군(76명)으로 나누었다.
그 결과, 3제 요법군에서는 당화혈색소가 6개월 동안 8.6%에서 6.1%로 감소했으며 24개월째에는 6.1%로 안정을 유지했다.
기존 치료군에서는 6개월 동안 당화혈색소가 6.1%로 감소했지만 24개월 째에는 6.6%로 증가했으며 목표치인 6.5% 이하 도달에는 실패했다.
당화혈색소가 유의하게 감소했지만 3제 요법은 기존 치료에 비해 저혈당 발생률이 13.6배 낮은 것으로 나타났다.
체중 역시 3제 요법에서는 1.2kg 감소했지만 기존 치료군에서는 3.6kg 증가한 것으로 나타났다.
데프론조 교수는 "2형 당뇨병의 근본적인 병태생리학적 장애 치료없이 단순히 혈당 농도를 낮추는 치료보다 인슐린저항성과 베타세포 기능부전 등 핵심 대사장애에 대한 치료가 더 효과적이고 안전하다"고 강조했다.
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알로글립틴이 당뇨병 래트의 말초교감신경 보호
Effects of Alogliptin on Peripheral Sympathetic Nerve Activity in Streptozotocin-Induced Diabetic Rats
인크레틴과 인크레틴 관련 약물이 신경보호작용을 갖고 있을 가능성에 대해서는 여전히 제시되고 있다.
당뇨병 쥐를 이용한 검토에서는 디펩티딜펩티다제(DPP)-4 억제제 투여가 말초신경세포의 탈락을 억제시킨다는 연구결과도 나와있다(Archives of Medical Research). 하지만 인크 레틴이 신경 기능에 미치는 영향에 대해서는 충분히 해명되지 않고 있다.
일본 야마가타대학 히로유키 사사키(Hiroyuki Sasaki)교수는 당뇨유발 물질인 스트렙토조톡신(STZ)으로 당뇨를 유발시킨 쥐를 이용해 DPP-4 억제제 알로글립틴이 말초교감신경 활동에 미치는 영향에 대해 검토하고 그 결과를 제73회 미국당뇨병학회(ADA)에서 발표했다.
이에 따르면 알로글립틴은 혈당 및 혈장인슐린 농도에 영향을 주지 않으면서 교감신경 신호의 활동전위 빈도를 높이는 것으로 확인됐다.
알로글립틴이 인슐린 분비와 혈당 개선과는 별도의 메커니즘으로 고혈당 상태의 말초신경장애를 예방할 수 있다는 가능성이 제시된 것이다.
말초교감신경 활동전위 측정으로 DPP-4 억제제 신경보호작용 검토
사사키 교수는 이전에 STZ 유발 당뇨 래트에서는 정상 쥐에 비해 정상 상태의 말초신경신호의 활동 전위는 낮지만 기존 교감신경활동 평가에 이용되는 버스트빈도(burst frequency)는 낮아지지 않는 것으로 확인했다.
교수는 이번에 이러한 교감신경신호의 활동전위 변화를 이용해 말초교감신경 활동에 미치는 DPP-4 억제제 알로글립틴의 영향을 검토했다.
8주령된 수컷 래트에 STZ(80mg/kg)을 복강내 투여하고 1형 당뇨병 모델 래트를 만들었다.
이 래트를 알로글립틴 5mg/kg 경구 투여군과 대조군으로 나누어 4주간 사육한 다음, 4주 후에 한쪽 좌골신경을 노출시켜 미세전극을 가해 신경신호가 나오도록 했다.
이 래트에 포도당(50% 당액 0.25mL)을 정맥 투여하고 60분간 교감신호를 기록해 분석했다.
혈당과 인슐린 농도는 변화없고, 활동전위 상승
시험초기 혈당은 알로글립틴군(n=6)과 대조군(n=7)에서 400mg/dL을 넘는 동일한 수치였다.
포도당 부하 이후 혈당 변화도 2개군 사이에 차이는 없었으며 혈장 인슐린 농도는 양쪽 군 모두 매우 낮고 유의차가 없었다.
하지만 활동전위 발현 빈도는 알로글립틴군이 대조군에 비해 유의하게 높게 나타났다(706±466~745± 491 spikes/min 대 215±84~264±129 spikes/min).
사사키 교수는 "1형 당뇨병 모델 래트를 이용한 연구에서는 알로글립틴 투여 여부와 관계없이 혈당 및 혈장인슐린 농도는 같았지만 교감신경 신호의 활동전위는 알로글립틴 투여군에서 유의하게 높게 나타났다"고 결론내렸다.
교수는 아울러 "이번 결과로 알로글립틴이 고혈당으로 야기되는 중증 말초신경장애를 예방하는데 도움이 되며 인슐린과는 독립적인 메커니즘으로 고혈당 상태의 말초교감신경 활동을 높일 수 있는 것으로 나타났다"고 설명했다.
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신규 당뇨병치료제 Fasiglifam(TAK-875), FFAR1에 아고-알로스테릭 조절인자로 작용
A Novel Antidiabetic Drug Fasiglifam/TAK-875 Acts as an Ago-Allosteric Modulator for FFAR1
유리지방산(FFA) 수용체인 FFAR1(GPR40)은 췌장 β세포에서 다양한 FFA의 결합으로 활성되면 포도당 의존 인슐린 분비를 촉진한다고 알려져 있다.
신규 당뇨병 치료제로 기대되는 다케다제약의 fasiglifam(TAK-875)은 FFAR1를 활성시키는 약물로서 II상 임상에서는 2형 당뇨병 환자의 혈당 조절을 개선시키고 저혈당 발생 위험을 낮춘다고 보고됐다(Lancet).
하지만 FFAR1을 통한 fasiglifam 대한 자세한 작용 기전에 대해서는 완전히 알려져 있지 않다.
다케다제약의 치오리 야부키(Chiori Yabuki) 박사는 세포주(株)와 동물모델을 이용한 여러 연구에서 fasiglifam이 ago-allosteric modulator (지방산과 다른 부위에 결합해 작용제 작용을 나타낼 뿐만 아니라 지방산과 FFAR1과의 친화성을 높여 지방산에 대한 작용제 작용을 강화시키는 인자)로 FFAR1을 활성시키는 성질이 있다고 제73회 미국당뇨병학회(ADA)에서 발표했다.
Fasiglifam는 내인성 유리지방산 감마-리놀렌산 이상으로 FFAR1 활성
야부키 박사는 사람FFAR1을 발현하는 CHO세포주를 이용해 세포내로 Ca 2+ 이온 유입의 증가를 지표로 하여 fasiglifam 및 각종 FFA의 리간드 활성을 비교했다.
그 결과, 내인성 FFA의 하나인 리간드로서 강력한 작용을 하는 감마-리놀렌산의 50% 효과 농도(EC 50)가 10 -6.21±0.19M인 반면 fasiglifam는 10 -8.32±0.12M과 이보다 낮은 농도에서 효과가 나타났다.
Fasiglifam는 10 -6M(즉 1μM)의 농도 수준에서 최대 효과(Emax)에 도달했지만 감마-리놀렌산의 Emax를 100%로 했을 경우 fasiglifam의 Emax는 93.0%로 거의 같은 것으로 나타났다.
또한 FFAR1 발현 CHO세포주에 fasiglifam 및 감마-리놀렌산을 동시에 추가하면 Ca 2+ 이온 유입을 상호 강화시켜 fasiglifam 첨가는 농도 의존성 감마-리놀렌산의 EC 50치를 낮춰(적은 농도도 동일한 효과를 발휘), 감마-리놀렌산의 첨가는 fasiglifam의 Ca 2+ 이온 유입을 높였다(동일 농도에서 강력한 효과 발휘).
이처럼 fasiglifam 및 감마-리놀렌산이 상호 작동제로서 작용하고 동시 첨가로 효과가 증가된다는 사실은 포도당 반응성의 β세포주인 MIN6 및 마우스에서 분리된 췌장 랑게르한스섬 세포를 이용해 글루코스(288mg/dL) 존재 하에 인슐린 분비를 평가한 실험에서도 확인됐다.
또한 FFAR1 녹아웃 마우스의 췌장 랑게르한스섬 세포를 이용한 경우에는 fasiglifam 농도를 높여도 인슐린이 증가하지 않는 것으로 확인됐다.
야부키 박사는 또 인슐린 분비가 떨어진 비만 2형 당뇨병 모델 래트(N-STZ-1.5 래트)를 이용해 인슐린 분비 촉진 작용에 대한 fasiglifam의 혈중 FFA 농도에 미치는 영향에 대해 검토했다.
혈중 FFA 농도는 지방분해 억제작용을 가진 acipimox(장시간 작동형 니코틴산 수용체 작동제로 호르몬 감수성 리파아제에 의한 지방 분해를 억제한다)를 투여하면 크게 낮출 수 있다.
그래서 acipimox 및 fasiglifam의 각각 단독투여군, 병용투여군, 위약 투여군으로 나누어 혈중 인슐린 농도의 시간적 변화를 비교했다.
그 결과, fasiglifam 단독투여군에서는 위약 투여군에 비해 혈중 인슐린 농도가 크게 높아졌지만 fasiglifam+acipimox 투여군에서 혈중 인슐린 농도는 acipimox 투여군에 비해 약간만 높아지는데 그쳤다. 즉 fasiglifam에 의한 인슐린 분비 촉진 작용은 혈중 FFA량에 영향을 받는 것으로 나타났다.