미국과 유럽에서는 메트포르민이 2형 당뇨병의 1차 약물로서 부동의 위치를 확보하고 있지만 메트포르민 단독으로는 양호한 혈당조절을 유지하기 어려운게 사실이다.
최근 발표된 미국당뇨병학회(ADA) 유럽당뇨병학회(EASD) 성명에서는 메트포르민과 함께 사용하는 병용약물로서 경구제인 설포닐요소제, 치아졸리딘제, DPP-4억제제, 피하주사제인 GLP-1 수용체작동제, 지속형 인슐린 등 총 5종류가 제시됐지만 명확한 선택기준은 없는 상황이다.
제72회 미국당뇨병학회(ADA 2012)는 Lancet과 공동개최한 심포지엄에서 병용약물 2개를 직접 비교한 시험 결과가 발표됐다. 이 결과에 따르면 DPP-4억제제 보다는 인슐린이, SU제 보다는 GLP-1 수용체 길항제가 우수한 것으로 나타났다. 이 내용은 Lancet 온라인판에도 실렸다.
지속형 인슐린 대 DPP-4억제제, EASIE시험
콜롬비아 하베리나대학 파블로 애쉬너(Pablo Aschner) 교수는 메트포르민에 지속형 인슐린(인슐린 글라진) 또는 DPP-4 억제제(시타글립틴)병용시 나타나는 효과와 안전성을 비교한 국제다시설 무작위 오픈시험인 EASIE 결과를 발표했다.(Lancet)
EASIE 시험의 대상은 메트포르민 투여만로는 당화혈색소(HbA1c)가 7~11%로 조절이 어려운 인슐린 미치료 2형 당뇨병환자(35~70세, BMI 25~45).
17개국 96개 시설에서 732명이 등록됐으며 이 가운데 515명을 메트포르민+인슐린글라진 병용군(지속형 인슐리 병용군 250명)과 메트포르민+시타글립틴 1일 100mg 병용군(DPP-4억제제 벙용군 265명)으로 무작위 배정해 24시간 치료했다.
인슐린 글라진은 0.2단위/kg부터 시작해 공복혈당치가 71~100mg/dL가 되도록 조정했다. 지속형 인슐린 병용군 227명, DPP-4억제제 병용군 253명이 효과검증의 대상에, 각각 273명, 264명이 안전성 검증의 대상이 됐다.
HbA1c 목표달성률 지속형 인슐린 병용군에서 1.6~2.5배 높아
1차 엔드포인트인 치료 24주 후 HbA1c 변화는 지속형 인슐린 병용군에서 치료전 보다 1.72% 저하해 DPP-4억제제 병용군에 비해 0.59% 더 낮았다.
또한 최종 측정시 HbA1c 7.0% 미만에 도달한 경우는 지속형 인슐린 병용군에서는 68%로 DPP-4억제제 병용군(42%)에 비해 1.6배 많았고 HbA1c 6.5% 미만 달성률 역시 각각 40%, 17%로 지속형 인슐린 병용군에서 2.4배 많았다.
한편 인년(person/year)당 저혈당 발현은 지속형 인슐린 병용군에서 4.21건으로 DPP-4 억제제 병용군의 0.50건에 비해 8.4배 유의하게 높았다.
다만 인년 당 중증저혈당 발현은 각각 0.03건, 0.01건으로 유의차는 없었다.
애쉬너 교수는 심각한 저혈당이 발생하지 않도록 인슐린의 용량을 조절해야 한다고 말하면서도 메트포르민과 지속형 인슐린의 병용으로 보다 많은 환자가 혈당조절을 장기간 달성할 수 있을 가능성을 제시했다. 아울러 향후 좀더 장기간의 검토가 필요하다고 덧붙였다.
GLP-1수용체길항제 대 SU제 EUREXA시험
독일 에바하르트칼대학 튀빙겐 제4내과 뱁티스트 갈비츠(Baptist Gallwitz) 교수의 보고도 국제 다시설무작위 오픈시험이다.
EUREXA라는 이 시험에서는 메트포르민에 GLP-1수용체길항제(엑세나타이드) 또는 SU제(글리메피리드) 병용의 효과를 비교검토했다.(Lancet)
EUREXA 시험은 2006년 9월 5일~2011년 3월 29일에 14개국 128개 시설이 참가해 실시됐다.
대상자는 BMI 25~40미만, 나이 18~85세이고 메트포르민 단제를 최대 허용량까지 투여해도 HbA1c가 6.5~9.0 미만인 2형 당뇨병환자 1,029명.
GLP-1 수용체길항제 병용군(최초 4주는 1일 5μg×2, 이후에는 10μg×2) 515명과 SU제 병용군(1일 1mg) 514명으로 무작위 배정했다.
1차 엔드포인트는 혈당조절 불량으로 대체치료가 필요할 때까지 걸린 시간으로 했다.
즉 배정 후 치료한지 3개월 후에 HbA1c가 9.0 이상이거나 6개월 이후에 2회 연속해서 HbA1c가 7.0% 이상인 경우를 혈당조절 불량으로 정했다.
혈당조절불량 억제효과 GLP-1 수용체길항제군에서 높아
혈당조절 불량으로 판정된 환자는 GLP-1 수용체길항제 병용군에서는 490명 중 203명(41%), SU제 병용군은 487명 중 262명(54%)이었다.
이 가운데 HbA1c 9.0% 이상은 GLP-1 수용체길항제 병용군 5명, SU제 병용군 7명, 2회 연속으로 HbA1c 7.0% 이상은 각각 198명, 255명.
혈당조절 불량이 발생할 때까지 걸린 평균 기간은 GLP-1 수용체길항제군 180주, SU제 병용군 142.1주였다.
양쪽군의 위험차이는 12.4, 위험비는 0.748로 SU제 병용군에 비해 GLP-1 수용체길항제 병용군에서 혈당조절 불량을 억제하는 효과가 높았다.
HbA1c 개선에 대해서는 7.0% 미만 달성이 GLP-1 수용체길항제 병용군 218명(44%), SU제 병용군 150명(31%), 6.5% 미만 달성이 각각 140명(29%), 87명(18%)으로 GLP-1수용체길항제 병용군에서 유의하게 높았다.
체중 변화에 대해서도 GLP-1 수용체길항제 병용군 -3.32kg, SU제 병용군 1.15kg로 GLP-1 수용체길항제 병용군에서 체중감소 효과가 유의하게 높은 것으로 확인됐다.
저혈당 발현 역시 증후성, 야간, 주간 모두 GLP-1 수용체길항제 병용군에서 유의하게 낮은 것으로 나타났다.
한편 GLP-1 수용체길항제 병용군에서는 위장증상이나 구토가, 양쪽 군 모두 비인두염이 많이 보고됐다.
부작용으로 시험을 중단한 환자는 GLP-1 수용체길항제 병용군(49명)이 SU제 병용군(17명) 보다 유의하게 많았다.
그러나 이는 시험시작 6개월 이내의 차이로 6개월 이후에는 양쪽 군에 유의차가 확인되지 않았다.
갈비츠 교수는 "메트포르민 투여만으로는 혈당을 조절하기 어려운 제2형 당뇨병 환자에서는 SU제보다 GLP-1 수용체 길항제를 추가 투여하는게 효과적"이라고 결론내렸다.