제23회 국제혈전지혈학회(ISTH)

~주 1회 피하투여형 Ⅹa억제제~
급성폐혈전색전증 치료효과 와파린과 동등

와파린을 대체하는 항응고제가 개발 중인 가운데 폐혈전색전증(PE)에 대한 새로운 Xa억제제 아이드라바이오타파리눅스(idrabiotaparinux)이 효과적이며 안전성이 와파린 요법에 비열성, 즉 뒤지지 않는다는 연구결과가 나왔다.

네덜란드 아카데믹의료센터 맥관학 해리 불러(Harry R. Buller) 교수는 CASSIOPEA 시험 결과를 제23회 국제혈전지혈학회에서 보고했다.

재발률에 큰 차이없고 장기간 출혈위험 억제

아이드라바이오타파리눅는 가역성이고 장시간 작용형인 Xa억제제로서, 아비딘(avidin)을 주입하면 항응고제 작용을 신속히 중화시킬 수 있다.

주 1회 고정 용량을 피하 투여하는 만큼 용량을 조절해야 하는 와파린을 대체할 수 있을 것으로 기대되고 있다.

CASSIOPEA 시험은 급성 증후성 PE환자에 대한 표준치료로 약물의 비열성을 검증한 이중맹검 무작위 비교시험이다.

항응고제인 저분자량헤파린(LMWH) 에녹사파린 투여 후 이 약물을 3mg 피하투여하는 군(시험약물군, 1,599명)과 에녹사파린 투여 후 와파린을 트롬빈시간국제표준비(INR) 2.0~3.0으로 조절하는 군(대조군, 1,603 명)으로 무작위 배정, 3개월 또는 6개월간 투여했다.

유효성 평가 항목은 99일 이내에 증후성 정맥혈전색전증(VTE)의 재발률, 안전성 평가 항목은 출혈률(심각한 출혈, 임상 관련 출혈)로 정했다. 등록당시 평균 나이, 성별, 크레아티닌 청소율(CCr) 등은 2개군 간에 차이가 없었다.

3개월 이내의 증후성 VTE 재발률은 시험약물군이 2.1%, 대조군은 2.7%로 유의차가 없었다[비열성 평가 P<0.0001, 우위성 평가 위험비(OR) 0.79% 95% 신뢰구간(CI) 0.50~1.25].

또한 3개월 이내의 출혈률은 각각 4.5%, 6.6%(0.67, 0.49~0.91)로 유의한 차이를 보여 와파린에 비해 우수한 것으로 나타났다.

6개월간 투여를 마친 후 부터 다시 6개월간의 장기 경과를 Kaplan-Meier 곡선으로 관찰한 결과, 시험약물군에서는 대조군에 비해 PE/VTE 재발 예방 효과가 매우 우수한 것으로 나타났다[위험비(HR) 0.49, 95% CI 0.35~0.70]. 또한 출혈 위험은 투여가 끝난 뒤에도 오랜기간 억제됐다.

지금까지 진행된 임상시험(반 고흐 시험)에 따르면 심부정맥혈전색전증(DVT) 환자에 대한 아이드라파리눅스의 효과는 와파린 치료와 동일하게 나타났다.

또한 아이드라바이오파리눅스과 아이드라파리눅스를 비교한 EQUINOX 시험에서도 2개 약물은 VTE 치료에 모두 유효성과 안전성이 같은 것으로 나타났다.

ACS 이차예방에서 표준요법+Ⅹa억제제 별효과 없어

급성관상동맥증후군(ACS)에 대한 선택적 Xa억제제 아픽사반(apixaban)의 이차예방 효과를 검토한 제Ⅲ상 임상 APPRAISE-2가 중단된지 약 10개월이 지났다.

중지된 당시까지 나온 결과를 분석한 결과, 표준항혈전요법을 실시하는 ACS에 아픽사반을 추가해도 별다른 효과는 나타나지 않은 것으로 나타났다.

듀크대학 심장센터 존 알렉산더(John H. Alexander)교수 가 제23회 국제혈전지혈학회에 보고했다.

허혈성 심장질환 안줄어

아픽사반은 DVT 예방 및 심방세동(AF)에 뇌졸중 예방 효과가 확인됐으며 유럽에서는 이미 승인 신청 중이다.

그러나 ACS에 대한 항혈전요법에 추가 효과를 검토한 APPRAISE-2에서는 아픽사반이 심장질환 감소 효과도 없는데다 심각한 출혈만 증가시킨다는 데이터 모니터링위원회에서 권고에 따라 예정보다 1년 빠른 2010년 11월 중단됐다.

이번 발표는 지금까지 추적된 7,048명을 분석한 결과다(추적 기간 중앙치 3.5개월, 당초 예정은 1.25년).

대상은 ACS 발병 후 7일 이내에 아스피린이나 다른 항혈전제 표준치료를 시작한 환자.

아픽사반 투여군(5mg을 1일 2회, 신장기능 장애가 있는 환자에서는 절반량)과 위약군으로 무작위 배정하고, 효과는 심혈관사망, 심근경색 및 허혈성뇌졸중의 발생으로, 안전성은 TIMI 출혈 기준상 주요 출혈로 평가했다.

2개군 모두 평균 67세, 당뇨병(아픽사반군 48.7%, 위약군 47.0%), 5년 이내 심근경색 기왕력(36.0%, 38.1%), 심부전(49.9%, 50.7%) 등 심혈관질환 위험이 높았다. 약 30%가 혈행 재건술을 경험했으며 80%는 2가지 항혈소판제 치료를 받았다.

분석 결과, 심혈관사망, 심근경색 및 허혈성뇌졸중 발생률은 아픽사반군 7.5%(279명), 위약군 7.9%(293명)으로 같아 아픽사반 추가시 질환 억제 효과는 나타나지 않았다(HR 0.95, P=0.509).

질환 별 분석에서도 유의한 차이는 보이지 않았으며 허혈성뇌졸중과 스텐 트혈전증을 억제시키는 경향만을 보이는데 그쳤다.

항혈소판 요법이나 ACS 치료 유형, 투여량, 인종, 나이, 신장장애 정도 등의 배경인자별 분석에서도 이 약물의 질환 억제 효과는 나타나지 않았다.

안전성에서도 아픽사반군에서는 1.3%(48명)에 대출혈이 나타났으며 위약군의 0.5%(18명)를 크게 웃돌았다(HR 2.59, P=0.001).

ISTH 및 GUSTO 같은 다른 출혈 기준에서도 약물의 출혈 위험도는 같았다. 알렉산더 교수는 "표준항혈전요법을 실시하는 ACS는 아픽사반 추가시 허혈성 심장질환이 크게 줄어드는 효과는 없으며 심각한 출혈만 증가시켰다"고 지적했다.

급성 내과질환에 에녹사파린 투여효과 없어
탄성 스타킹 단독 및 30일 후 전사망에 차이 없어, LIFENOX 시험

급성 내과질환 입원환자 8천명 이상 대상

LIFENOX시험은 위약 대조 이중맹검으로 설계된 무작위 비교시험(RCT).

중국, 홍콩, 인도, 한국 등 8개국에서 등록한 40세 이상 급성 내과질환 입원환자 8,323명을 (1)에녹사파린 40mg 1일 1회 피하투여+GES군(에녹사파린 추가군, 4,178명) (2)위약+GES군(GES단독군, 4,145명) -으로 무작위 배정하고 입원하는 동안 10±4일간 치료했다.

급성 내과질환이란 위험요인[만성폐질환, 정맥혈전색전증(VTE)경력, 비만, 60세 이상 등]을 1개 이상 가진 중증 전신감염, 급성대상성심부전, 활동성 암으로 정의했다.

효과 1차 엔드포인트는 무작위 30일 후 전체 사망. 주요 안전성 엔드포인트는 ​​이중맹검 치료기간 후 48시간까지 심각한 출혈로 정했다. intention-to- treat 분석 대상은 8,307명(에녹사파린 추가군 4,171명, GES단독군 4,136명)이었다.

주요 출혈, 임상적 주요 출혈 모두 2개군 간에 유의차 없어

대상 환자는 평균 65.4세, 남성이 약 60%, 동양인이 약 80%를 차지했다. BMI 30 이상은 약 1%였다.

급성질환 종류로는 심한 전신성감염이 64%로 가장 많았고, 급성대상성 심부전이 37%, 활동성 암이 6%였다. 평균 입원기간은 2개군 모두 7일, 평균 치료기간은 12일이었다.

그 결과, 30일 후 전체 사망률은 에녹사파린 추가군 4.9%, GES 단독군 4.8%로 2개군 간에 유의한 차이는 없었다(위험 대비 1.0, 95% CI 0.8~1.2, P=0.83) .

14일 후 90일 이후에도 비슷한 결과가 나타났다. 나이나 심부전 중증도, 중증 전신 감염 또는 활동성 암의 유무에 따른 서브 분석에서도 2개군 사이에 큰 차이가 없었다.

또한 안전성 평가 항목인 주요 출혈(에녹사파린 추가군 0.4%, GES 단독군 0.3%, P=0.346), 임상적 주요 출혈(각각 0.4%, 0.3%, P=0.494)의 발생률은 2개군 간에 유의한 차이가 없었다. 한편 경미한 출혈에 관해서는 에녹사파린 추가군에서 발생률이 유의하게 높았다(1.8% 대 1.1%, P=0.019).

내과환자와 수술환자에서 VTE 자연력 다를 수도

에녹사파린은 정형외과 등 수술 후 발생하는 VTE 예방 효과가 이미 확인됐지만 이번에 이러한 결과를 얻은 배경에 대해 카카르 교수는 내과 질환 환자와 수술 환자에서 VTE 경력이 달랐거나 GES 효과가 높았을 가능성이 있다고 설명했다.

또 이번 연구 대상 환자는 비교적 위험이 낮았다는 사실을 들고 "급성 내과질환으로 입원한 환자의 30일 후 전체 사망은 GES 단독군과 에녹사파린 추가군 사이에 차이가 없었다"고 결론내렸다.

프라닥사 치료 연장시 VTE재발 위험 감소

캐나다 해밀턴건강과학종합병원 혈전증부문 샘 슐먼(Sam Schulman) 소장이 위약 대조 이중맹검비교시험인 RE-SONATE시험을 통해 이같은 사실을 검증했다.

출혈위험 증가안해

대상은 증후성 PE 또는 근위 DVT로 인해 6~18개월간 경구항응고요법으로 INR 2.0~3.0에 도달한 18세 이상 환자 1,353명.

프라닥사 150mg(1일 2회) 투여군(685명)과 위약군(668명)으로 무작위 배정하고 6개월간 치료한 다음 7개월과 18개월 후에 평가했다.

평균 나이 및 체중, 비만지수(BMI) 등 양쪽 군에 차이가 없었으며 전체에서 87.3%가 치료를 마쳤다[다비가트란군 89.6%(610명), 위약군 85.0%(563명)].

그 결과, 1차 엔드포인트인 증후성 VTE의 재발[DVT, 치사적/비치사적 PE, 원인을 알 수 없는 사망 포함]은 위약군이 5.6%(37명)인데 비해 프라닥사군에서는 0.4%(93명)로 크게 줄어들었다(HR 0.08，95％CI 0.02～0.25，P＜0.0001).

심각한 출혈은 위약군에서 나타나지 않았으며 프라닥사군에서는 수혈이 필요할 만큼의 소화관출혈은 2명(0.3%)이 발생했다(P＝0.996).

또 임상적으로 중요한 출혈의 경우 위약군이 12명(1.8%)인데 비해 프라닥사군에서는 36명(5.3%)로 많았다(HR 2.9，95％CI 1.5~5.6，P＝0.001).

심혈관사고는 프라닥사군에서 3명(0.4%), 위약군에서 2명(0.3%)로 비슷했다.

슐먼 소장은 "프라닥사로 추가 치료하면 VTE재발 위험을 8% 낮출 수 있을 뿐만 아니라 큰 출혈 위험도 증가하지 않는 것으로 나타났다"고 결론내렸다.