Losartan의 내용성은 기존약제 효과 이상
Losartan의 내용성은 기존약제 효과 이상
  • 메디칼트리뷴
  • 승인 1999.08.19 00:00
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【밀라노】 강압제의 효과를 평가하는데는 고혈압에 의한 표적장기 장애의 정도까지도 고려해야 한다. 10월 12일 병원(스페인·마드리드)의 J. Segura박사팀은 이곳에서 열린 제9회 유럽고혈압학회에서 본태성고혈압증환자 200례를 대상으로 표적장기 장해의 정도를 매치시킨 후 β차단제 아테노롤, ACE저해제 리시노프릴, Ca길항제 니솔디핀과 AT1길항제 Losartan의 유용성을 비교한 결과, Losartan군에서 탈락례가 적으며 Losartan은 내용성(耐容性)이 우수하다고 보고했다.

Losartan군의 탈락률 4%

Segura박사팀이 대상으로 삼은 200례는 평균연령 44.4세로 남녀비는 거의 동등. 이들 연령, 성별, 표적장기장애의 정도를 고려해 무작위로 4군으로 나누고, 오픈레벨에서 12주간 치료후 평가했다. 또 표적장기장애에서는 ①심에코에 의한 좌실비대(28%) ②경동맥 에코에 의한 혈관벽 플라크(42%) ③요단백>30mg/일(30%)이 관찰됐다.
12주간 복약한 결과, 『확장기혈압(DBP)<90mmHg내지 DBP의 10mmHg이상의 강압』이 나타난 경우는 아테노롤군 63.3%, 리시노프릴군 70%, 니솔디핀군 59.7%, Losartan군 61%로 4군간에 차이는 없었다.
중증의 부작용은 1례도 없었지만, 탈락률은 아테노롤군에서는 10%로 다른 군에 비해 유의하게 많고 리시노프릴, 니솔디핀군이 각각 5%, Losartan군은 가장 적어 4%로 내용성이 우수했다.
또 Losartan에 대해서는 LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension)시험의 시작 1년후 중간성적이 동학회에서 보고됐다. LIFE시험은 심전도상에서 좌실비대를 보인 고혈압증환자 8,300례의 심혈관계 사망률·이환율에 미치는 영향을 아테노롤과 비교한 것으로, 1년후 시점에서 DBP<90mmHg로 컨트롤된 경우는 70%, 수축기혈압(SBP) <140mmHg는 20%(Losartan·아테노롤군의 합계). 또 Losartan·아테노롤단제로 치료된 경우는 전체 참가자의 약 4분의 1이었다.

AT1길항제간의 강압작용 비교
Candesartan군에서 강압도 크다

AT1길항제가, 기존의 강압제와 동등 또는 그 이상의 유용성을 가진 것으로 밝혀짐에 따라 관심이 집중되는 것은 동약끼리의 강압작용에 차이가 있는가라는 점이다. 이번 학회에서는 프랑스, 캐나다 연구자들로 구성된 CHAMP시험그룹의 Y. Lacoureciere박사(캐나다, 라발대학병원 고혈압연구부)팀이 고혈압증에 대한 강압작용을 Candesartan과 Losartan으로 비교해 Candesartan이 우수하다는 결과를 보고했다.
대상은 DBP가 95~110mmHg(수시혈압)이고 또 자유행동하 혈압계(ABPM)에 의한 각성시 평균 DBP>85mmHg의 본태성고혈압증인 남녀. 4주간의 플라세보 run-in기 종료시에 상기 조건을 만족한 268례를, Candesartan 8mg/일군(116례), Losartan 50mg/일군(115례), 플라세보군(37례)으로 무작위로 나누고 8주간 추적했다.
약용량은 4주 경과시에 배증하는 것으로 정했다. 또 저용량에서 강압작용의 지속성을 검토하기위해 증량전에 하루만 복용을 중지시켰다.
혈압은 시험시작시 4주경과시, 시험종료시에 각각 ABPM에 의해 복약 후 36시간동안 기록했다.
4주 경과후(Candesartan 8mg, Losartan 50mg복약기간)의 복약 후 24시간 혈압은, Candesartan군 쪽이 Losartan군에 비해 SBP강압도는 24시간혈압(11.6 vs 7.7mmHg), 주간혈압(12.3 vs 8.4mmHg), 야간혈압(10.7 vs 6.9mmHg)평균치 모두 유의(Pß0.02)하게 크고 24시간 혈압치 자체의 차이를 비교해도 Candesartan군에서 유의(P=0.003)하게 낮았다.
DBP에 관해서도 각종 혈압하강도는 Candesartan군이 크고 24시간 혈압치 자체의 비교에서도 Candesartan군이 낮은 경향(P=0.052)을 보였다. 이것은 시험종료시 (Candesartan 16mg, Losartan 100mg복약기간)의 비교에서도 마찬가지였다.
또 양쪽군의 내용성에는 차이가 없고 유해현상의 발현은 양쪽 군 모두 플라세보군과 동등했다고 한다.

~irbesartan~
암로디핀과 동등한 효과

AT1길항제는 부작용이 적기 때문에 양호한 복약순응도가 기대되는데, 강압작용면에서는 어떨까. 미 오렌지카운티심장기금연구센터 J. Neutel박사팀은 브루클린대학, Bristol-Myers Squibb社와 공동연구에서 AT1길항제인 irbesartan에는 Ca길항제인 암로디핀과 동등한 강압효과가 나타났다고 보고했다.
대상은 SBP가 95~110mmHg인 경증·중등도고혈압에서 irbesartan 150mg/일(89례), 암로디핀 5mg/일(92례)로 무작위로 나누고 이중맹검법으로 4주간 추적했다.
그 결과, 4주 후에는 양쪽 군 모두 SBP는 약 12mmHg저하. 또 4주 후의 반응(DBP<90mmHg 또는 DBP가 10mmHg이상의 저하)률도 irbesartan군 62%, 암로디핀군 63%로 동등했다.
부작용 발현율은 irbesartan군 6.7%, 암로디핀군 5.4%였지만, 부작용으로 탈락한 경우는 암로디핀군이 1.1%인데 반해 irbesartan군에서는 0%였다.
이같은 사실에서 Neutel박사팀은 『irbesartan은 암로디핀과 동등한 강압작용을 보이며 경증·중등도고혈압에 대한 안전하고 유효한 제1선택지가 될 수 있다』고 결론내렸다.

혈청K치와 심혈관질환발병에 J커브현상
알버트 아인슈타인의과대학(뉴욕) 역학·사회의학 Michael H. Alderman부장은 치료중인 고혈압증환자, 특히 이뇨제 복용자에서는 혈청K치와 심혈관질환발병 사이에 ‘J커브현상’이 나타난다는 사실을 밝혔다.

복용 중에는 혈청K변동에 주의해야

Alderman부장팀이 대상으로 한 것은 뉴욕시에서 실시된 Worksite Hypertension Treatment Program에 1973~96년에 등록돼 치료중인 고혈압증환자 7,653례. 평균추적기간은 6.7년이었다.
방법은 대상을 혈청K치에 따라 ①저K군(3.00~3.46mEq/ℓ;146례)②정상K군(3.47~5.12mEq/ℓ;7,281례)③고K군(5.13~5.09mEq/ℓ;226례) 의 3개군으로 분류하여 치사성, 비치사성 심혈관질환의 발병을 비교검토했다.
시험시작시 혈압은 저K군에서 가장 높고 SBP, DBP 모두 정상K군과 비교해 유의차가 나타났다. DBP는 종료시에도 유의하게 높은 수치를 보였다.
이뇨제 사용빈도는 추적기간중 전혀 사용하지 않았던 예가 31%, 반대로 80%이상 사용하고 있던 예는 22%, 추적기간 중에 심혈관질환을 발병한 경우는 470례로 이 중 36%가 치사성 이벤트였다.
치료중의 혈청K치와 심혈관질환 발병률의 관련을 보면, 연간 1,000례당 저K군27.1, 정상K군 8.9, 고K군 17.3으로, 저K군, 고K군에서 유의한 상승을 보였고 반대로 역J커브가 나타났다. 저K군의 상대위험은 정상K군의 3.8배, 고K군에서는 1.8배였다.
그래서 이뇨제의 복용빈도 80%를 기준으로 분류해 검토한 결과, 심혈관질환 발병률은 동약 80%미만인 군에서는 혈청K치에 영향을 미치지 않는데 반해 80%이상군에서는 저K군과 고K군에서 발병률이 뚜렷하게 상승. 상대위험은 저K군에서는 8.5배에 달하고 J커브현상이 나타났다(그림). Alderman부장은 『이뇨제로 치료중인 고혈압환자의 혈청K치가 3.5mEq/ℓ미만의 저치이거나 5.2mEq/l을 넘는 고치라면 심혈관질환 위험이 증대한다. 또 정상범위내에서의 변동이라도 심혈관질환의 발병과 관련할 가능성이 있다』고 주의를 촉구했다.

LIVE Study, 인다파미드, ACE저해제 능가하는 심비대퇴축효과 보여
메타분석 결과, 심비대퇴축에는 각종 강압제 중에서도 ACE저해제가 효과가 높은 것으로 알려져 있는데, 여기에 파문을 일으키는 보고가 발표됐다. 성안드레이병원(프랑스·보르도)의 Philipe Gosse박사의 보고에 따르면, 이뇨제 인다파미드와 ACE저해제 에날라프릴의 심비대퇴축효과를 다시설 이중맹검시험으로 비교한 Left Ventricular Hypertrophy Regression(LIVE)Study의 집계 결과, 1년 후의 좌실심근중량계수(LVMI)의 감소율은 인다파미드군에서 유의하게 컸다고 한다.
LVMI감소율이 여성에서 100g/㎡, 남성에서 120g/㎡를 넘는 좌실비대를 동반하고 SBP 160~210mmHg인 본태성고혈압증환자 411례. 이들 대상을 ①인다파미드군 205례(인다파미드 SR, 1.5mg 1일 1회) ②에날라프릴군 206례(에날라프릴, 20mg 1일1회)의 2개군으로 무작위 분류. 3개월 후에 강압이 불충분한 경우에는 α1차단제 프라조신이나 독사조신을 병용하고 시험시작시, 6개월 후, 1년 후에 심에코를 실시하여 심비대퇴축 효과를 비교검토했다.
심에코 평가는 중앙심에코평가위원회가 시험시작전에 각 센터의 에코소견을 확인, 시험종료시에는 위원회의 3명위원이 맹검으로 무작위로 독영했다.
시험시작시 양쪽 군의 혈압, 좌실심근중량(LVM), LVMI 등의 환자배경에 유의차는 없었다.
검토결과, 1년 후의 LVMI 감소는 인다파미드군에서 8.4g/m2(감소율 5.8%), 에날라프릴군에서는 1.9g/m2(동1.4%)과 인다파미드군에서 유의하게 크고 베이스라인의 LVMI치를 조정한 후에도 유의차가 나타났다. 또 1년간 단독요법을 실시한 인다파미드군 130례와 에날라프릴군 139례 총 269례를 대상으로 한 분석에서 6개월 후에는 양쪽 군의 LVMI에 유의차는 나타나지 않았지만 1년 후에는 인다파미드군 10.0g/㎡(감소율 7.0%), 에날라프릴군 3.8g/㎡(동 2.8%)과 전자의 LVMI감소가 유의하게 큰 것으로 밝혀졌다(그림).
한편 1년 후의 강압도는 인다파미드군(31.6/16.2mmHg)쪽이 에날라프릴군(28.6/14.9mmHg)보다 유의하게 컸다.
후벽두께(PWT), 심실중격두께(IVST)에 대해서는 6개월 후 에날라프릴군의 감소가 컸지만, 1년 후에는 역전돼 인다파미드군의 개선효과가 유의하게 우수했다고 한다.
이상으로 Gosse박사는 『인다파미드군에서는 심비대퇴축이 1년동안 지속된데 반해 에날라프릴군에서는 6개월 후에 나타난 심비대퇴축효과가 1년 후에는 줄어들었다』고 지적. 그 이유로 에날라프릴의 강압효과지속이 24시간을 커버하는데는 인다파미드에 비해 약했을 가능성을 들었다.
경증고혈압을 대상으로 한 Treatment of Mild Hypertension Study(TOMHS)에서는 평균 4.4년의 추적결과, 이뇨제, β차단제, Ca길항제, ACE저해제, α1차단제 중에서 이뇨제에 의한 심비대퇴축효과가 가장 큰 것으로 보고됐는데, 여기에는 각 군에서 환자배경의 차이점과 치료법 변경의 영향이 지적됐다. LIVE Study에서는 이런 문제점은 없어졌지만 추적기간은 1년으로 짧다.
인다파미드는 비티아자이드계 이뇨제이고 말초혈관확장작용을 갖는다. LIVE Study에서 얻어진 심비대퇴축효과의 차이가 강압효과 지속의 차이에 근거하는지 아니면 약제 고유특성에 기인하는지를 밝히는데는 금후의 더많은 지견이 확보돼야 한다. 심비대의 발병·진전에 레닌·안지오텐신계가 중요한 역할을 하는 것은 틀림없지만 이번 보고는 심비대퇴축을 고려하는데 새로운 시각을 제시한 것이라고 할 수 있다.

valsartan의 성기능개선작용 시사
강압제 중에는 부작용으로 남성의 성기능장애를 야기하는 것이 있지만, AT1길항제 valsartan은 반대로 성기능개선효과가 있다고 파비아대학(이탈리아) Roberto Fogari교수팀에 의해 보고됐다.

성행동의 증가 보여

평가대상은 확장기혈압(DBP)ß95mmHg이고 성기능장애의 기왕과 위험인자(흡연, 당뇨병이나 혈관장애 등)가 없고 고혈압증의 기왕·치료력이 없는 40~49세 기혼남성 94례.
이들 증례를 4주간 플라세보투여 후 valsartan 80mg/일과 β차단제 카베딜롤 50mg/일의 2군으로 나누고 이중맹검법으로 16주간 추적(제1기). 그 후 다시 4주간의 플라세보기간을 포함하고 제1기와는 반대 약제를 투여하고 이중맹검법으로 16주간 추적(제2기)했다.
QOL질문표에서 밝혀진 성행동(SA)은 양쪽군 모두 시험전에는 약 2회/주였다. 복약시작 1개월 후에는 양쪽 군 모두 약간 감소를 보였지만 Fogari교수에 따르면, 이것은 강압치료 시작시에는 일반적으로 나타나는 현상이라고 한다.
그러나 제1기 종료시(복약시작 16주 후) SA는 valsartan군에서는 2.7회/주로 증가한데 반해 카베딜롤군에서는 0.9회/주로 유의(P<0.05 vs 플라세보군)하게 감소했다. 또 약제를 변경하여 추적한 제2기 종료시에는 valsartan에서 카베딜롤로 변경한 군에서 0.9회/주로 감소했고, 반대로 카베딜롤에서 valsartan으로 변경한 군에서는 2.6회/주로 증가했다.
또 양쪽 군 모두 시험기간을 통해 혈압은 양호하게 컨트롤됐다.
이상으로 Fogari교수는 『β차단제는 만성적인 성기능장애를 야기하지만 valsartan에 의한 성기능장애는 일시적인 것이며 적어도 악영향을 미치지 않는다고 생각한다』고 결론내렸다.
약제 외 여러 조건에 대해서는 보고가 없어 다양한 바이어스의 개입 가능성을 부정할 수는 없지만, 이번 학회에서는 다른 AT1길항제로 인해 성기능장애로 인한 치료탈락례가 나타났다는 임상시험이 보고돼 valsartan의 이 작용기전에 흥미가 모아졌다. 본지 인터뷰에서 Fogari교수는 『현시점에서는 AT1길항제의 클래스 이펙트로밖에는 생각할 수 없다』고 설명했다.

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