최근 DPP(dipeptidyl peptidase)-4억제제와 GLP(glucagon-like peptide)-1수용체 작동제 등 인크레틴 관련약물이 급성장하고 있는 가운데 이러한 약물의 사용은 환자의 비만정도(인슐린 저항성)에 따라 나누어 사용해야 한다고 일본 아키다대학 내분비대사과 나리타 타쿠마 교수가 제45회 일본당뇨병학의 발전학회에서 제안했다.
非비만환자 DPP-4억제제로 식후고혈당 확실히 억제
DPP-4억제제는 저혈당을 잘 일으키지 않고 하루 1~2회 복용으로 당화혈색소(HbA1c)를 1% 정도 낮춘다고 알려져 있다.
교수는 1년 동안 당뇨치료제[75% 이상이 설포닐요소(SU)제]를 바꾸지 않은 2형 당뇨병 환자 57명을 대상으로 시타글립틴(상품명 자누비아, MSD)을 병용시켰다.
그 결과, HbA1c치는 병용시작 당시 8.40%에서 병용 3개월 후 7.11%로 낮아졌다.
또 병용시작 당시 HbA1c치와 3개월 후 HbA1c치 저하는 밀접한 관련이 있는 것으로 나타났다.
시작 당시 HbA1c치가 10%를 넘는 고혈당 증례도 3% 이상 낮아지는 경우가 있어 매우 심한 고혈당환자도 효과를 기대할 수 있는 것으로 나타났다.
그러나 병용시작 당시 HbA1c치가 낮을 수록 6.5% 미만에 도달하는 비율이 높아 DPP-4억제제도 일찍 시작하는게 혈당 조절에 효과적인 것으로 나타났다(the earlier, the better).
하지만 고령자, 신장기능이 떨어진 환자의 경우 많은 양의 SU제와 병용하면 일찍부터 저혈당을 자주 발생하기 때문에 SU제는 적은 양을 병용하는게 원칙이다.
식후고혈당을 낮추는데는 알파글루코시다제억제제(α-GI) 병용도 고려할 수 있다.
식사 부하 시험을 통해 혈당치 변화를 관찰한 결과, DPP-4억제제는 식후 1시간 부터 다음번 식사 전까지 혈당치를 억제하며, α-GI은 식후 30분 부터 1시간 사이에 최대로 억제시켰다. 자체 시험례에서도 병용시 식후혈당치는 더욱 낮아졌다.
α-GI은 식후 혈장 GLP-1 활성체·총량 모두 증가시켜 영양을 과다 섭취했을 때 지방 축적을 조장할 수 있는 혈장 GIP 총량을 감소시킨다(Narita T, et al. Diabet Med 2009; 26: 187-188).
DPP-4억제제와 α-GI의 병용은 GLP-1활성체를 증가시키는 추가적인 효과가 있다는 보고도 있다(Aoki K, et al. Endocr J 2010; 57: 673-677).
α-GI은 GIP 분비 억제를 통해 체중을 감소시켰다는 점에서 활성형 GIP를 상승시키는 DPP-4억제제와의 병용은 비만환자에는 적합한 조합이다.
GLP-1수용체 작동제는 GLP-1의 약리작용면에서 DPP-4억제제를 능가한다. 교수는 엄격한 식사요법과 함께 SU제와 α-GI를 병용해도 식전 혈당치가 170mg/dL을 넘고 이미 인슐린이 필요한 증례에 α-GI을 리라글루타이드(상품명 빅토자, 노보노디스크사)로 교체하자 혈당치가 확실하게 개선됐다.
바이에타 5μg는 체중감소 효과 없어
일본인의 경우 엑세나타이드(상품명 바이에타, 일라이릴리사) 1일 5μg과 10μg에서는 HbA1c 저하 효과에 차이가 없지만 체중감소 효과는 10μg 고용량군에서만 1.5kg 감소가 나타나 용량과 효과 발현 사이에 흥미로운 관련성이 나타났다.
나리타 교수는 "비만하지 않은 환자의 경우 처음에는 식후고혈당이 메인이기 때문에 DPP-4억제제로 식후고혈당을 확실하게 억제하고, α-GI과 메트포르민을 병용해 추가 효과를 기대하는게 바람직하다. 비만환자에서는 고인슐린 혈증을 가능한한 억제해야 하기 때문에 식사·운동요법을 하면서 α-GI와 메트포르민을 병용해 체중을 억제시키고 그 다음에 치아졸리딘제를 고려한다"고 말했다.
교수는 또 "이러한 병합에도 효과가 없으면 고혈당일 때에만 인슐린을 자극하는 DPP-4억제제로 식후 혈당을 낮추는게 바람직하다. 단 GLP-1수용체 작동제는 주사제이지만 식욕을 억제하기 때문에 비만환자는 일찍 사용하는게 하나의 방법"이라고 덧붙였다.