Xa억제제 아픽사반 출혈없이 뇌졸중·전신성색전증 위험 줄여
~와파린 사용 못하는 심방세동 환자~
심방세동 환자 중 와파린을 사용할 수 없는 사람은 아스피린을 복용시키지만 효과가 낮아 새로운 약제가 요구돼 왔다.
그 중 하나인 Xa억제제 아픽사반(BMS사)은 아스피린에 비해 출혈증가 없이 뇌졸중 전신성 색전증 위험을 줄인다는 사실이 AVERROES 시험에서 밝혀졌다.
독일 에센대학 뇌졸중센터 한스 크리스토프 다이너(Hans-Christoph Diener) 교수가 관련 내용을 자세하게 발표했다. 이 논문은 NEJM에도 게재됐다.
확실한 효과 발견해 임상시험 조기 중단
노인에서 많이 발생하는 심방세동은 심원성 뇌색전증 예방을 위한 항응고제 치료를 실시한다.
와파린은 예방 효과가 뛰어나지만 치료 영역이 좁아 모니터링과 용량 조절을 여러번 해야 하는 단점이 있는데다 다른 약제와 음식의 상호 작용도 많은 편이다.
따라서 복용을 거부하거나 복용하고 싶어도 못하는 환자가 상당수에 이른다.
반면 아픽사반은 와파린과 달리 정기적인 모니터링이 불필요하다. 무릎 고관절치환술 후 정맥혈전 색전증을 예방하는 시험 (ADVANCE 1~3)에서 효과가 확인됐다.
심방세동 환자의 뇌졸중 전신성 색전증 예방효과를 관찰하는 AVERROES도 시행됐다.
이 시험의 대상은 심방세동이 있으면서 위험요인이 1개 이상이거나 와파린 투여가 적합하지 않다고 판단되는 환자.
5,599명을 아픽사반군(1일 5mg×2회)과 아스피린군(81~324mg)으로 무작위 배정했다. 뇌졸중/일과성뇌허혈발작(TIA) 기왕력은 13~14%였다.
시험기간 중에 아픽사반의 효과가 확실한 것으로 판명됨에 따라 데이터 모니터링 위원회가 시험의 조기 중단을 권고했다. 예비분석 결과는 지난해 유럽심장병학회에서 발표됐다.
시험 결과에 따르면 평균 1.1년간 추적에서 1차 평가항목인 '뇌졸중 또는 전신성 색전증'의 연간 발생률은 아스피린군이 3.7%인데 비해 아픽사반군에서는 1.6%로 유의하게 줄어들었다[해저드비(HR) 0.45, 95% 신뢰구간(CI) 0.32~0.62, P＜0.001]. 뇌졸중에만 국한하면 더 크게 감소한 것으로 나타났다(HR 0.46, P＜0.001).
2차 평가항목 중 전체사망(연간)은 아픽사반군 3.5%, 아스피린군 4.4%로 유의한 차이는 없었지만(HR 0.79, P=0.07), 심혈관질환으로 인한 입원은 아픽사반군에서 유의하게 줄어들었다(HR 0.79, P＜0.001).
뇌졸중·TIA 기왕력 증례에도 효과 확인
뇌졸중/TIA 기왕력 유무로 나누자 1차 평가항목(연간)은 기왕력이 없는 증례에서는 아픽사반군이 1.5%, 아스피린군이 3.0%, 기왕력 있는 증례는 각각 2.5%, 3.8%로 기왕력 유무에 관계없이 아픽사반에서 유의한 억제 효과가 얻어졌다.
대출혈(연간)은 아스피린군이 1.2%인데 비해 아픽사반군은 1.4%로 유의차가 없었다 (HR 1.13, 95% CI 0.74~1.75, P=0.57).
또한 과거에 개발됐다가 퇴출된 항응고제에서 나타난 간독성도 아픽사반에서는 나타나지 않았다.
이번 결과가 임상효과에 미칠 영향에 대해 다이너 교수는 "아스피린 대신 아픽사반을 1년간 1천명 환자에 투여하자 뇌졸중 21명과 사망 9명, 심혈관질환으로 인한 입원 33명을 줄일 수 있었고, 이로인한 대출혈은 2명뿐이었다"고 설명했다.
뇌졸중급성기에는 ARB투여가 오히려 방해
뇌졸중 급성기 환자의 대부분은 혈압이 상승돼 있으며, 이러한 혈압 상승이 예후를 악화시킨다고 알려져 있다.
따라서 뇌졸중 급성기의 강압 치료가 도움이 된다는 가설 하에 대규모 무작위 이중맹검 비교시험 SCAST(Scandinavian Candesartan Acute Stroke Trial)이 실시됐다.
이에 따르면 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제(ARB) 칸데사르탄은 심혈관질환을 억제시키지 못햇으며 신체기능의 개선 효과도 얻어지지 않았다고 오슬로대학 울레발병원 에이빈드 베르게(Eivind Berge), 엘세 샌드셋(Else C. Sandset) 교수가 발표했다. 이 시험의 논문은 Lancet 에도 발표됐다.
유럽 9개국 146개 기관에서 진행된 이 시험은 뇌졸중 발병 30시간 이내에 뇌졸중(허혈성, 출혈성 불문)에서 수축기 혈압(SBP) 140mmHg 이상인 환자 2,029명을 칸데사르탄군(1,017명)과 위약군(1,012명)으로 무작위 배정, 7일 동안 투여했다.
칸데사르탄은 첫날 4mg부터 시작해 2일째 8mg, 3~7일째는 16mg으로 증량했다.
7일 동안 치료 혈압은 위약이 152/84mmHg인데 비해 칸데사르탄군에서는 147/82mmHg로 유의한(P＜0.001) 강압효과가 나타났다.
1차 평가항목은 2가지. '6개월간 혈관사망+심근경색+뇌졸중' 발생률의 경우 칸데사르탄군 11.7%, 위약군 11.3%로 차이가 없었다[보정 오즈비(OR) 1.09, 95% 신뢰구간 (CI) 0.84~1.41, P=0.52].
또 다른 평가항목인 '6개월 후 기능적 결과(modified Rankin Scale; mRS를 이용한 평가)'의 경우에는 2개군 사이에 유의하지는 않지만(보정 일반 OR 1.17, 95% CI 1.00~1.38, P=0.048 참고 :이 시험은 2개의 복합 1차 평가항목을 설정했기 때문에 이 P치로는 유의하지 않다), 칸데사르탄 군에서 더 안좋은 경향을 보였다.
2가지 복합 1차 평가항목에 대해 미리 확인한 다양한 하위군(병형= 허혈성 출혈, 혈압치, 혈전용해 치료의 유무 등)에서도 분석했했지만 칸데사르탄에 효과를 보인 환자군은 없었다.
과거 메타분석 결과와 일치
이번 SCAST은 동물실험과 임상연구(ACCESS)로 뇌졸중 급성기 환자에 칸데사르탄 효과가 있음을 확인하기 위한 것이었지만 예상한 결과를 얻을 수 없었다.
하지만 이번 성적은 뇌졸중 급성기에서 강압제 효과를 검토한 과거 임상시험의 메타분석 결과와 일치했다.
SCAST 연구팀은 "뇌졸중 급성기에 혈압이 상승하는 환자에 일과성 강압치료는 적용할 수 없는 것으로 나타났다. 하지만 이들 사례 중에서도 강압이 유리한 환자군이 있을지 아니면 다른 효과적인 방법이 있는지에 대해서는 현재 진행 중인 임상시험(ENOS, INTERACT2)에서 밝혀질 것"이라고 결론내렸다.
발병시각 모르는 뇌경색급성기환자
MRI 진단 후 재관류요법 해볼만
서울아산병원 강동화 교수는 다기관 시험인 RESTORE의 결과를 발표하고, 뇌졸중 발병 시각을 알 수 없는 뇌경색 급성기환자라도 MRI로 진단하면 안전하고 효과적으로 재관류요법이 가능하다고 발표했다.
결과 양호 44.6%, 두개내출혈 6%
발병 시각을 알 수 없는 뇌경색 급성기환자에는 (1)기상시 뇌경색 (2)목격자가 없는 뇌경색-의 2종류가 있으며 뇌경색환자의 약 4분의 1을 차지하지만, 일반적으로 표준적인 혈전용해요법의 적응에서 제외되는게 일반적이다.
강 교수는 예비검토에서 양호한 성적에 기초해 "발병시각을 알 수 없는 뇌경색환자에게는 MRI에 기초한 재관류요법이 가능하며 안전성과 효과를 얻을 수 있다"고 가설을 세우고 서울시대 6개 대학병원 협조하에 RESTORE 시험을 검증해 보았다.
2006년 9월~09년 6월에 증상을 보인 후 6시간 이내에 응급실에 도착한 뇌경색 급성기환자를 검사해 (1)발병시각 불확실례 (2)마지막으로 정상이었던 상태에서 3시간 이내에 응급실 도착한 사례를 제외한 환자를 발병시각 불명례-로 하고, 이들 환자에게는 처음 이상이 발견된 시각을 발병 시각으로 정했다.
발병시각 불명례에 대해 MRI에 근거한 재관류요법의 적격기준을 (1)관류(평균 통과시간), 확산 미스매치 20% 이상 (2)확산강조영상(DWI)에서 뇌경색 크기가 중대뇌동맥(MCA) 영역의 3분의 1 미만 (3)DWI-FLAIR 영상매스매치(+)-로 정했다.
적격례는 카테터에서 막힌 혈관에 접근할 수 있는 경우는 (1)증상 검출 3시간 미만:조직플라스미노겐 액티베이터(tPA) 정맥주사(0.6mg/kg)+유로키나제(UK) 동맥주사 (2)3~6시간:UK동맥주사-로 하고 카테토로 접근할 수 없거나 막히지 않은 경우에는 (3)증상검출 3시간 미만: tPA정주(0.9mg/kg) (4)3~6시간:혈전용해요법 미실시-로 하고 모두 기계적 혈전회수, 스텐트요법도 가능하도록 했다.
그 결과, 발병시각 불명례 430명이 검사받고, 83명(193명)에 재관류요법이 실시됐다. 시행례는 67세(중앙치), NIHSS 14.
치료내용은 혈관내 접근이 68.7%, tPA 정주+혈관내 접근이 20.5%, tPA정주 단독요법은 10.8%였다.
1차 평가항목인 3개월 후 mRS 0~2에 해당하는 결과 양호례는 44.6%, 결과 우수에 해당하는 mRS 0~1은 28.9％였으며, 증후성 두개내출혈은 6.0%, NIHSS 4 이상 증가를 동반하는 증후성 두개내출혈은 3.6%에서 발생했다.
후방스텝와이즈다중회귀분석에서는 (1)여성(OR 8.86）(2)베이스라인 NIHSS(1.11) (3)재관류요법 경험이 적은 시설(11.25)이 예후 불량의 독립 예측인자로 판명됐다.
고령자 미니뇌출혈 10%서 새로 발생
MRI T2 강조영상에서 검출되는 미니뇌출혈은 건강한 고령자라도 종종 나타난다.
네덜란드 에라스무스대학병원 마리엘레 포엘스(Mariëlle M. Poels) 교수는 고령자를 검토한 결과, 미니뇌출혈 빈도가 약 3년새 24.4%에서 28.0%로 증가했으며, 10%에는 새롭게 출현했다고 보고했다. 이 연구 결과는 Stroke에도 게재됐다.
사라지는 경우는 거의 없어
이것은 로테르담 스캔연구의 일환으로 대상은 뇌MRI를 반복해서 받은 고령자 831명(베이스라인 평균 68.5세). 첫번째에서 두번째 촬영까지 걸린 시간은 2.3~4.5년(평균 3.4년)이었다.
첫번째 뇌MRI에서는 24.4%에 미니뇌출혈이 나타났으며 빈도는 2회째에서 28.0%로 높아졌다. 831명 가운데 85명(10.2%)에서 2회째에 새로운 미니뇌출혈이 검출됐다(1곳 5.65, 2곳 이상 4.6%).
첫번째 촬영에서 미니뇌출혈이 나타나지 않은 군에서는 새롭운 미니뇌출혈 발생률은 5.4%인 반면 이미 발생했던 군에서는 25.1%로 유의하게 높았다(OR 5.38).
또한 첫번째 촬영에서 미니뇌출혈이 발견된 사람 가운데 두번째에서 촬영에서 사라진 경우는 단 6명 뿐이었다.
새로운 미니뇌출혈을 부위별로 심부(34명)와 뇌엽국한(51명)으로 나누어 발생을 규정하는 인자에 대해 분석(나이, 성별, 촬영간격으로 보정)한 결과, 심부하 미니뇌출혈에서는 중증고혈압(OR 5.39), 열공뇌경색(4.46), 백질병변(1.96)의 3개가, 뇌엽 국한 미니뇌출혈에서는 백질병변(1.86)과 APOE유전자 ε4ε4형(6.60) 2개가 유의한 인자로 나타났다.
포엘스 교수는 "일반 고령자에서는 상당히 자주 미니뇌출혈이 나타나고 약 3년이 지나도 사라지지 않았다. 새롭게 발생한 미니뇌출혈의 규정 인자는 원래 있던 미니뇌출혈과 같았지만 출혈 심부에 따라 다르게 나타났다"고 결론내렸다.
MRI T2 강조영상에 의한 미니뇌출혈 평가는 뇌아밀로이드 안지오파티와 고혈압성 혈관병변의 진행 마커로 사용할 수 있을 것이라는 견해를 제시했다.