기타사토연구소병원 야마다 사토루 교수
최근 새로운 당뇨병치료제로 등장한 DPP-4억제제는 최소의 저혈당위험과 체중증가없이 확실하게 혈당개선작용을 갖고 있어 2형 당뇨병 치료에서 점차 사용량이 늘어나고 있다.
그러나 한편으로 소화기증상이나 급성췌장염, 감염증 등의 부작용에 대한 우려가 있는게 사실이다.
특히 DPP-4라는 효소가 림프구와 마크로파지상에 발현하는 CD26과 동일 분자이기 때문에 DPP-4억제제가 면역계에 영향을 미치고 감염증 위험을 높인다는 우려는 이론적으로 충분하다.
최근 세계보건기구(WHO)의 약물안전성정보 데이터베이스를 이용해 DPP-4억제제의 감염증에 대한 영향을 분석한 연구를 네덜란드 연구팀이 Diabetes Care에 보고했다.
지금까지 DPP-4억제제와 감염증의 발병 관계에 주목한 연구보고는 없었다. 네덜란드 유트레히트대학 연구팀은 WHO의 약물안전성정보의 데이터베이스인 VigiBase를 이용해 DPP-4억제제와 감염증 발병의 관련성을 검증해 보기로 했다.
VigBase에는 98개국의 약물안전정보(부작용보고)가 증례보고 수준별로 모여있으며 2010년 5월 현재 500만건 이상(의심례 포함) 약물부작용의 증례보고가 등록돼 있다.
이 연구는 nested case-control study(코호트내 증례대조연구)로 디자인됐으며 증례군에는 DPP-4억제제 사용자, 대조군에는 DPP-4억제제 외 다른 경구혈당강하제 및 인슐린주사제 사용자가 포함됐다.
감염증 관련 부작용으로 1999~2009년에 보고된 모든 감염증을 검토하고 아울러 상하기도감염증, 요로감염증별로도분석됐다.
비구아나이드약물 보다 상기도감염증 12배, 하기도 요로감염증에는 차이 없어
당뇨병치료제의 부작용으로는 10만 6,469명에서 30만 5,415건이 보고됐다. 이들 증례는 평균 59.7세이고 59.6%가 여성이었다.
감염증과 관련한 부작용은 3,652건이 보고됐으며 이 가운데 3,411건이 단제 항당뇨병제 사용 중에 발생했다. 가장 빈도가 많은 것은 폐렴(11.8%)이며 상기도감염증(10.1%), 요로감염증(6.25)이 그 뒤를 이었다.
이를 약제별로 나누어 본 결과, DPP-4억제제 사용 중 전체 부작용 8,083건 중 242건(3.0%)이 감염증과 관련했다. 이는 비구나이드약 사용 중 부작용 가운데 감염증 관련 질병[2만 1,763건 중 289건(1.3%)]과 비교했을 경우 오즈비가 2.3(95％CI 1.9〜2.7)으로 높은 수치였다.
인슐린[8만 347건 중 1,703건(2.1%);오즈비 1.6(1.4~1.8)]과 사이아졸리딘약물[5만 7,814건 중 919건(1.65);오즈비1.2(1.1〜1.4] 역시 비구아나이드약물에 비해 오즈비가 유의하게 높았으나 DPP-4억제제 만큼은 아니었다.
또 2종류 이상의 경구혈당강하제를 병용하는 경우에는 오즈비는 높아지지 않았지만 인슐린과 경구혈당강하제를 병용한 경우에는 오즈비가 1.8(1.3〜2.4)로 상승했다.
이러한 오즈비의 상승은 나이 성별 보고년도, 보고지역, 보고자의 직업, 병용약물로 조정해도 마찬가지였다.
이를 감염증의 부위별로 나누어 검토하면 비구아나이드약물과 비교시 DPP-4억제제의 상기도감염증 오즈비가 12.3(8.6〜17.5)으로 크게 높아졌지만 폐렴과 기관지염 등의 하기도감염증과 요로감염증의 오즈비는 높아지지 않았다.
한편 인슐린에 의한 감염증 오즈비의 상승에서는 부위에 따른 차이는 나타나지 않았다.
상기도감염 위험 상승은 확실하지만 처방에 영향줄 정도는 아닐 것
DPP-4가 면역담당 세포상에 있는 CD26과 동일한 분자이고 TGF-β와 염증성사이토카인 생산에 관여하거나(New York Academy of Sciences), DPP-4 녹아웃마우스가 관절염을 쉽게 일으킨다는 연구도 있어(American Association of Pathologists), 면역계에 미치는 DPP-4억제제의 영향은 오랜기간 우려돼 왔었다.
지금까지 DPP-4 억제제의 임상시험에서 밝혀진 부작용 보고에 따르면 자가면역질환이 증가한다는 지적은 없었으며 감염증 역시 유의하게 증가하지 않는 것으로 나타났지만(Diabetes, Obesity & Metabolism) 이번 연구에서 실제 임상현장에서는 상기도감염증이 증가하는 것으로 밝혀졌다.
비구아나이드약물은 50년간 사용돼 왔다는 점 때문에 1999년 이후에는 DPP-4 억제제에 비해 부작용이 보고되지 않았을 수 있다. 하지만 인슐린 등 80년대 사용돼 온 약물에서도 감염증 오즈비가 높아진 사실에 대해서는 설명하기 어렵다.
또 DPP-4억제제는 감염증 우려가 있다는 점에서 감염증 보고가 상대적으로 많을 수 있다는 점과 DPP-4 억제제가 감염증 저항력이 원래 낮은 환자에 선택적으로 투여됐을 가능성도 있다.
그렇다면 뚜렷한 오즈비의 상승이 상기도감염증에만 나타난 사실은 설명하기 어렵다. 따라서 DPP-4억제제는 상기도감염증을 증가시킨다고 생각된다.
그러나 다행히도 하기도감염증이나 요로감염증같은 중증이 될 수 있는 감염증은 증가하지 않았다. 야마다 교수는 이번 연구의 결과가 DPP-4억제제 처방에 영향을 주지는 않을 것이라는 개인적인 견해를 피력했다.
교수는 또 앞으로는 DPP-4억제제 투여 후 감염증 발병에 대해 바이러스, 진균, 일반세균, 결핵균 등의 병원체 별 정보도 필요해 질 것이라고 덧붙였다.