: 급성관상동맥증후군 환자 대상 클로피도그렐-아스피린 병용요법에서 프라수그렐-아스피린 병용요법으로 전환 후 최대혈소판응집 수치 감소

고대구로병원 순환기내과 서홍석 교수

중증 심혈관계 질환인 급성 관상동맥증후군(ACS)은 발병 후 높은 사망률과 이환율을 동반하므로 빠른 시간 내 수준 높은 의학적 중재시술을 필요로 한다. 특히 급성관상동맥증후군(ACS) 치료를 위해 경피적 관상동맥중재술(PCI)을 받은 환자들 중 최대 12%가 1년 이내 주요 허혈성 심혈관 사건이 발생하는 것으로 알려져 있다.1.2.3.4

따라서 여러 가이드라인에서는 허혈성 심혈관 사건 재발을 막기 위해 아스피린과 티에노피리딘계 약물을 병용투여해야 한다고 권고하고 있다.5   티에노피리딘계 약물 중 가장 보편적으로 사용된 약물로는 클로피도그렐인데 최근 들어 복용 환자마다 효과가 다르게 나타나면서 대체 약물에 대한 요구가 있다. 항혈소판 효과가 낮게 나타나는 환자의 경우 허혈성 합병증 위험이 증가할 수 있기 때문이다.6

이와 관련하여 최근 국내 시판허가를 획득한 티에노피리딘계 항혈전제인 프라수그렐은 클로피도그렐보다 신속하고 일정한 항혈전 효과의 발현과 우월한 허혈성 심혈관 사건 감소 효과로 학계의 주목을 받고 있다.

프라수그렐은 클로피도그렐과 유사하게 비가역적 P2Y수용체 차단을 통해 혈소판 활성화를 억제한다.7  또 클로피도그렐과 비교했을 때 허혈성 사건 재발률과 심혈관 질환 사망률을 낮추어,8 그 동안 클로피도그렐로 효과를 보지 못했던 환자, 심혈관계 사건 재발 위험이 높은 환자에게 적용할 수 있는 가능성을 시사하고 있다. 이러한 배경 속에 지난 9월 미국심장학회에서는 표준요법인 클로피도그렐 복용 환자군이 대체 유망약물인 프라수그렐로 약제를 바꾸어 복용했을 때 어떠한 차이가 나타나는 지를 비교한 ‘SWAP(Switching Anti Platelet)’ 2상 임상시험이 발표되었다.


‘SWAP’ 2상 임상시험 개요

‘SWAP(Switching Anti Platelet)’은 급성관상동맥증후군이 발생한 후 클로피도그렐을 복용한 환자가 클로피도그렐을 지속해서 투여했을 때와 프라수그렐로 전환하여 투여한 뒤의 ‘혈소판 기능’을 분석한 제 2상, 다기관, 무작위, 이중 맹검, 적극적 대조 임상시험이다. 혈소판의 기능의 억제상태는 표준 혈소판 응집 측정 방식인 광선투과 응집측정계 (light transmittance aggregometry)를 포함한 세가지 시험 방식으로 측정했다.

임상시험 대상자는 급성관상동맥증후군이 발생한 지 30~330일이 경과되었고, 매일 클로피도그렐과 아스피린을 병용 투여해 온 18~75세 환자 100명이었다. 환자들은 임상시험 전 10~14일 간 1일 1회 클로피도그렐 75mg과 아스피린을 병용 투여했고, 그 뒤 세 그룹으로 무작위 분류되어 각각 다른 약제를 투여 받았다. 첫 번째 그룹은 75mg의 클로피도그렐과 아스피린을 병용 투여하였고(n=33), 두 번째 그룹은 10mg의 프라수그렐과 아스피린을 병용 투여하였다(n=36). 또한 마지막 그룹은 아스피린과 60mg의 프라수그렐을 부하용량으로 투여한 후, 10mg의 프라수그렐과 아스피린을 병용 투여하였다(n=31).


프라수그렐 병용요법 환자의 최대혈소판응집수치 감소 및 혈소판 기능 저하 효과

임상시험 시작 전 클로피도그렐로만 치료를 받은 환자의 최대혈소판응집수치(Maximum Platelet Aggregation, MPA)는 첫 번째 그룹(클로피도그렐 투여군)은 53.8%, 두 번째 그룹(프라수그렐 유지용량 투여군)은 60.2%, 세 번째 그룹(프라수그렐 부하용량 투여 후 유지용량 투여군)은 55.5%였다.

이후 일주일 간의 연구를 한 결과 프라수그렐 10mg과 아스피린을 병용한 환자군은 클로피도그렐을 지속적으로 투여한 환자군에 비해 최대혈소판응집수치(20M ADP를 사용하여 측정)가 감소한 것으로 나타났다(41.1%: 55.0%, p<0.0001).

또한 프라수그렐 60mg을 부하용량으로 투여한 후 유지용량으로 10mg을 투여한 환자군과 클로피도그렐을 지속적으로 투여한 환자를 비교한 결과도 위와 유사하게 나타났다(41.0%: 55.0%, p<0.0001).

특히 프라수그렐 60mg의 부하용량과 10mg의 유지용량을 투여한 환자군의 경우 다른 환자 군에 비해 현저하게 최대혈소판응집수치의 감소가 큼을 볼 수 있었다.

이는 5M ADP를 사용하여 측정을 하였을 때에도 비슷한 결과가 도출되었다. 여기서 혈소판응집은 급성관상동맥증후군 발병 이후 심근경색과 같은 위험한 질환을 유발시키는 혈전형성에 관여하는 것으로, 강한 혈소판응집감소는 효과적으로 혈전을 예방해 주는 것을 의미한다.

▲ [그림1]A. 최대혈소판응집수치 (20M ADP 사용하여 측정)B. 최대혈소판응집수치 (5M ADP 사용하여 측정)

VASP(vasodilator-stimulated phosphoprotein) 인산화 검사를 이용한 혈소판 반응 지수(PRI)와 Verify Now P2Y12 검사를 통한 PRU값 등 다른 방법을 통해 측정을 했을 때에도 클로피도그렐 군에서 프라수그렐군으로 전환했을 때 (부하용량 사용한 그룹과 그렇지 않은 그룹 모두 포함) 1주일이 지난 후 혈소판 기능이 크게 감소되는 효과를 보였다.

또한 클로피도그렐군에서 프라수그렐군으로 전환시 주요한 안전성 사건 없이 내성이 뛰어남을 보여주었다. 혈소판 기능 저하는 혈소판 억제가 큰 것과 같은 의미로 이는 재발성 허혈성 사건 발생률을 감소시킬 수 있다.

▲ [그림2] 혈소판 기능 검사


프라수그렐의 혈전예방 효과, 급성관상동맥증후군 환자의 치료 개선 기대
 
‘SWAP’ 임상시험은 클로피도그렐에서 프라수그렐로 전환한 환자들에 있어서 더 높은 수준의 혈소판응집감소와 혈소판 기능 저하를 도달함으로써 향후 혈전성 심혈관 사고의 재발을 예방하는데 도움이 될 수 있으리라 제시하고 있으며, 이는 향후 클로피도그렐에서 프라수그렐로 약제를 전환시 그 rationale를 제공하는 자료가 될 수 있으리라 생각된다.

또한 그 동안 클로피도그렐로 효과가 없었던 환자군과 보다 확실한 심혈관 사고 재발 방지책이 필요한 고위험군 환자군에게 프라수그렐이 응용될 수 있으리라 여겨진다.


1. Steinhubl SR et al. Early and Sustained Dual Oral Antiplatelet Therapy Following Percutaneous Coronary Intervention: A Randomized Controlled Trial. JAMA 2002;288(19):2411-2420.
2. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. 2001. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 345: 494-502.
3. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. 2005a. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med 352: 1179-1189.
4. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, et al. 2001. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 358: 527-533.
5. Kushner FG, Hand M, Smith SC Jr., et al. 2009 focused updates: ACC/AHA guidelines for the management of patients with STelevation myocardial infarction (updating the 2004 guideline and 2007 focused update) and ACC/AHA/SCAI guidelines on percutaneous coronary intervention (updating the 2005 guideline and 2007 focused update): a report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2009;54:2205– 41.
6. Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, et al. Variability in individual responsiveness to clopidogrel: clinical implications, management, and future perspectives. J Am Coll Cardiol 2007;49:1505–16.
7. Jakubowski JA, Winters KJ, Naganuma H, Wallentin L. Prasugrel: a novel thienopyridine antiplatelet agent. A review of preclinical and clinical studies and the mechanistic basis for its distinct antiplatelet profile. Cardiovasc Drug Rev 2007;25:357–74.
8. Murphy SA, Antman EM, Wiviott SD, et al. Reduction in recurrent cardiovascular events with prasugrel compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes from the TRITON-TIMI 38 trial. Eur Heart J 2008;29:2473–9.

 

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