알츠하이머병(AD)의 치료 타깃으로 핵내 수용체 PPAR감마가 주목되고 있는 가운데 PPAR감마 효능제(아고니스트)인 피오글리타존을 AD치료에 응용하려는 연구가 진행 중이다.
미국 버지니아대학병원 데이빗 겔드마허(David S. Geldmacher) 교수는 AD에 대한 인슐린 저항성 개선제 피오글리타존의 안전성을 검토, 그 결과를 Archives of Neurology에 보고했다.
이번 검토는 안전성을 확인하기 위한 것으로 아직 임상적 효과는 확인되지 않고 있지만 내약성은 양호한 것으로 나타났다.
로시글리타존에서는 입증안돼 피오글리타존으로만 검증
AD의 근본적인 치료법은 아직 없다. 겔드마허 교수에 의하면 현재 AD 병태의 주 원인인 베타아밀로이드를 직접 타깃으로 한 연구가 진행 중이지만 다른 방법을 찾아야 한다는 주장도 높아지고 있다.
그 중 유망시되는게 PPAR감마다. PPAR감마는 AD에서 비정상을 보이는 글루코스와 지질 대사에 주요 역할을 한다. 뿐만 아니라 PPAR감마의 활성이 마이크로글리어를 활성시켜 염증을 억제하는 기능도 가진 것으로 밝혀졌다.
AD 동물모델을 이용한 실험에서는 PPAR감마 효능제에 가능성이 있는 것으로 보고되고 있다. 그러나 지금까지 경미한 AD환자 30명을 대상으로 같은 계열의 티아졸리딘유도체인 로시글리타존을 이용한 파일럿 시험에서는 위약군에 비해 인지기능평가점수는 개선 경향을 보였지만 위약대조 이중맹검 무작위비교시험(RCT)에서는 유의한 결과가 나타나지 않았다고 한다.
겔드마허 교수에 따르면 그 원인은 로시글리타존의 중추신경계(CNS)에 대한 생물학적 이용가능성(bioavailability)이 부족하기 때문이다.
따라서 이번 연구에서는 AD 모델 마우스 등에 의한 실험에서 혈액뇌관문의 통과성과 CNS로 이행성이 높은 피오글리타존으로 검토한 것이다.
이번 검토의 목적은 당뇨병이 없는 고령AD환자에 대한 피오글리타존의 안전성과 내약성의 확인이며, 임상적 효과에 대해서는 향후 진행될 것이라고 겔드마허 교수는 설명했다.
이번 연구의 대상은 NINDS(미국립신경질환뇌졸중연구소)의 AD 및 관련질환의 진단기준에서 'AD 가능성이 있다'로 진단된 비당뇨병환자 29명.
14명이 피오글리타존군, 15명이 위약(비타민E)군으로 배정됐으며 피오글리타존은 1일 15mg부터 시작해 최종 45mg까지 투여됐다.
시험기간 중 콜린에스터레이스억제제와 메만틴(memantine)은 사용할 수 있도록 했다. 시험기간은 18개월.
문제되는 부작용 없고, 향후 임상효과 검증
1차 평가항목인 유해현상의 경우 피오글리타존군에서 말초부종이 위약군보다 많았다(28.6％ vs. 0％).
기타 검사항목에 대해서는 군 간에 차이가 없었으며 2차 평가항목인 인지기능평가, 일상생활동작, 정신신경증상과 종합기능에서도 유의한 개선은 나타나지 않았다.
겔드마허 교수는 피오글리타존의 말초부종은 이전부토 알려져 있던 유해현상일 뿐 장기 투여에서는 문제되는 유해현상은 없었다고 평가했다.
기존 검토에서는 가설에 근거한 임상효과의 증거가 입증되지는 않았지만 이번 피오글리타존의 내약성이 확인됨에 따라 향후에도 비당뇨병 AD 조기발병환자에 대한 티아졸리딘 유도체의 효과를 추가로 검증할 수 있는 계기가 마련됐다고 겔드마허 교수는 설명했다.