고혈압관리의 패러다임 전환 :
다양한 위험인자 가진 환자의 최적 치료
The Changing Paradigm of Hypertension Management:Optimal Care of the Patient With Multiple
Risk Factors

제18회 국제고혈압학회가 지난 8월 20일부터 24일까지 5일간 미국(시카고)에서 개최됐다. 본학회에서는 세계 각국에서 고혈압 전문가 약 3,500명이 참가하여 기초·임상 양쪽의 최첨단 연구에 대해 활발한 토론이 전개됐다. 이번 회기 중 많은 참가자의 주목을 끈 것이 새틀라이트심포지엄인 「고혈압관리의 패러다임전환:다양한 위험인자를 가진 환자의 최적치료」(미국:존스 홉킨스대학 의학부 후원)다.
이 심포지엄에서는 유럽과 미국의 고혈압연구 일인자인 5명의 연구자가 강연했으며 최근 대규모 임상시험성적 등에 기초하여 고혈압치료의 진행방향을 둘러싼 활발한 토의가 전개됐다. 이번 심포지엄의 좌장은 미국 마이애미대학 신장내과 Murray Epstein교수, 미국 존스 홉킨스대학 내과 Gary Gerstenblith교수가 맡았다.

최근의 고혈압 임상시험에서의 신지견
영국 왕립 할램셔 병원임상약리·치료학
Lawrence E. Ramsay교수
고혈압의 치료지침은 대규모 임상시험의 성적 등에 따라 변천해 왔는데 Ramsay교수는 최근의 고혈압 관련 대규모 임상시험을 총괄하여 현재의 고혈압 관리에서 혈압 이외의 위험인자를 감소시키는 것이 매우 중요하다고 지적했다.

고혈압환자의 예후개선에는 기타 위험인자의 경감이 매우 중요

Ramsay교수는 현재까지 보고된 고혈압 임상시험의 메타분석이나 메가트라이얼(mega trial)의 결과를 정리했다. 그 결과, 중등도 위험을 가진 고혈압환자에 대해서는 강압요법으로 20%, 아스피린의 추가로 40%, 스타틴계 약제의 추가로 55%의 위험감소가 가능하다고 강조했다. 그러나 강압요법에서는 그 목표치까지 혈압이 컨트롤되지 않고 있어(그림), 현재로서는 위험이 확실히 컨트롤되지 않고 있다고 한다.
Ramsay교수는 영국에서는 고혈압환자의 약 절반이 이들 치료의 최적 환자이며 고령환자에서는 대부분이 적응 된다고 지적한 후 『고혈압환자를 충분하고 안전하게 치료하기위해서는 혈압 이외의 위험을 정확히 평가하는 것이 중요하다』고 설명했다.

당뇨병과 표적장기보호:
최근의 임상시험성적의 검토
미국 마이애미대학 신장내과 Murray Epstein교수
당뇨병합병 고혈압의 합병증을 예방하기 위해서는 혈압관리가 매우 중요하다. Epstein교수는 최근의 대규모 임상시험의 성적에서 당뇨병합병 고혈압의 치료에는 목표혈압의 달성이 가장 중요하며 이를 위해서는 병용요법이 필요하다고 강조했다.

Ca길항제와 ACE저해제의
병용이 심혈관계 이벤트 위험을 유의하게 억제

Epstein교수는 우선 2형당뇨병환자를 대상으로 엄격강압군(144/82mmHg)과 통상강압군(154/87mmHg)
의 당뇨병성 대혈관장애 및 미세혈관장애의 예방효과를 조사한 UKPDS, 그리고 목표확장기혈압을 3군(90mmHg미만, 85mmHg미만, 80mmHg미만)으로 나눠 심혈관계 이벤트의 발병빈도를 비교한 HOT연구
의 성적을 소개하고, 당뇨병합병 고혈압의 강압목표는 낮으면 낮을수록 좋다고 나타났다고 밝혔다. 또 대부분의 임상시험에서 강압목표를 달성하기위해서는 복수의 강압제 병용이 필요한 것으로 밝혀졌다고 지적했다(그림1).
당뇨병합병 고혈압에 대한 강압제의 선택에 대해서는 ACE저해제의 유용성이 각종 대규모임상시험에서 보고되고 있으나 Epstein씨는 Ca길항제에 대해서도 장기보호작용이 보고되고 있다고 밝혔다.
우선 장시간작용형 Ca길항제인 Amlodipine과 ACE저해제인 Silazapril을 비교한 Velussi 등의 검토
(Diabetes 45:216, 1996)에서는 양쪽 약제 모두 동등한 강압효과를 보이고 사구체 여과율(GFR)에 미치는 영향도 동등했다(그림2). ABCD시험은 니솔디핀과 Enalapril, 적극적인 강압요법과 마일드한 강압요법의 당뇨병합병증의 예방효과를 비교한 검토인데, Creatinine Clearance의 경시적 변화에는 양쪽군 간에 차이는 나타나지 않아 양쪽 약제는 동등한 신기능 안정화작용을 보였다고 한다(Estacio, et al: Diabetes Care 23 (suppl2): B54, 2000).
FACET은 Amlodipine과 포시노프릴의 지질 및 당대사에 미치는 영향을 검토한 시험이지만 양쪽 약제의 병용군에서 심혈관계 이벤트 위험의 유의한 저하가 나타나고 강압목표를 달성하기위해 Ca길항제와 ACE저해제를 병용하면 우수한 성적이 얻어졌다고 밝혔다(Tatti, et al:Diabetes 45(suppl2):198A, 1996). 또 고령자 수축기고혈압에서의 니트렌디핀의 뇌·심혈관질환 억제효과를 검토한 Syst-Eur이나 Syst-China에서의 당뇨병 합병례의 검토에서도 Ca길항제는 심혈관계 사건을 억제한 사실이 보고됐다.
이상의 검토에서 Epstein교수는 『당뇨병합병 고혈압의 치료에서도 가장 중요한 것은 보다 침습이 적은 방법을 이용하여 강압목표를 달성하는 것이다. 이를 위해서는 병용요법이 필요하며 어떤 약제가 좋은가라는 논쟁에 사로잡혀 있으며 가장 중요한 사실을 잊을 우려가 있다』고 지적했다.

심혈관계 위험의 예측인자는 수축기 혈압인가, 맥압인가
미국 코네티컷대학 고혈압·임상약리학 William B. White교수

나이가 들면서 수축기혈압은 상승하고 확장기혈압은 저하하여 맥압(수축기혈압과 확장기혈압의 차)이 증가한다는 사실이 알려져 있지만 고령자의 맥압증가는 동맥경화병변의 진전과 관련하는 것으로 지적되고 있다. White교수는 심혈관계 질환의 예측인자로서 수축기혈압과 맥압의 중요성에 대해 문헌적으로 고찰하고 고혈압환자의 위험의 층별화에 맥압이 유용하다는 사실이 밝혔다.

위험 층별화에는 수축기혈압보다 맥압이 약간 유용

고위험환자를 대상으로 위험인자 시정이 관동맥질환에 미치는 효과를 검토한 대규모 임상시험 MRFIT에서는 12년간의 추적기간 중 관동맥질환에 의한 사망률이 가장 높았던 것은 수축기혈압이 높고 확장기혈압이 낮은 군이었다. 또 Flanklin등은 수축기고혈압은 맥압의 증가와 강하게 관련하며 맥압의 증가(확장기혈압의 저하)에 동반해 심혈관계 질환의 위험은 증가하지만 수축기혈압이 정상화되면 이 상관관계는 약해진다는 사실을 보여준다(그림). 또 최근 수축기혈압은 확장기혈압보다도 중요한 위험인자라는 명확한 Evidence가 특히 고령자에서 얻어졌다. 이러한 사실에서 White교수는 『확장기혈압보다도 수축기혈압쪽이 많은 환자의 위험을 정확히 층별화할 수 있다고 생각된다』고 설명했다.
한편 맥압과 경동맥협착의 관계를 설명한 연구(Franklin, et al:J Hypertens 15:1143, 1997)에서는 정상혈압자에서는 양쪽간에 관계는 나타나지 않았지만 수축기고혈압환자에서는 증가에 동반해 경동맥협착의 발생률이 상승한다는 사실이 확인됐다. 또 맥압의 진찰실 측정치와 24시간 활동혈압(ABP)의 측정치의
경우 모두 증가하는데 동반해 심혈관계질환의 발병률 및 사망률이 상승하는데 양쪽을 합쳐 검토하면
ABP에서 측정한 맥압 53mmHg이상이 가장 위험이 큰 군이었다고 한다.
또 수축기고혈압을 대상으로 한 주요 대규모 시험은 SHEP, Syst-China, Syst-Eur의 3개이지만 어떤
연구에서도 수축기혈압 12mmHg의 저하에 의해 심혈관계 질환의 감소가 나타났다. 그러나 이 3개 대규모 시험에서 맥압과 심혈관계 질환과의 관계를 설명한 최근의 연구(Blacher, et al:Arch Intern Med 160:1085, 2000)에 따르면 Syst-China에서는 맥압과 심혈관 최종지표 사이에 정(正)상관이 나타났지만 맥압저하에 의한 이익은 나타나지 않았다.
이들 문헌적 검토에서 White씨는 『고혈압환자 위험의 층별화에서 맥압은 수축기혈압보다 약간 유용하지만 모두 확장기혈압보다 훨씬 유용하다. 그러나 치료효과의 추적은 맥압보다 수축기혈압이 바람직하다』고 결론내렸다.

고혈압과 내피기능장애:원인, 결과 및 임상적 귀결
캐나다 몬트리올대학 내과 Ernsto L. Schiffrin교수

혈관내피는 NO, PGI2 등의 생산을 통해 혈관이완반응에 관여한다. 그러나 고혈압, 고지혈증, 당뇨병, 비만 등의 위험인자는 산화스트레스를 통해 NO를 페르옥시 아초산으로 변환시켜 혈관상해작용을 보인다. 또한 이와 동시에 혈관내피세포의 EDGF나 엔도세린, PAI-1등의 생산을 증강시키고 심혈관계 사건을 일으킨다고 생각되고 있다. Schiffrin교수는 이러한 내피기능장애와, 고혈압과 심혈관계 이벤트의 관련, 강압제의 내피기능 개선작용에 관한 최근의 연구성과를 보고했다.

Amlodipine 등은 고혈압환자 내피기능장애 개선

고혈압에서의 내피기능 장애는 혈압상승이나 동맥경화을 촉진시켜 허혈성 심질환을 증가시키고 신기능장애나 신부전의 진행에 원인이 되며 뇌졸중에도 관여할 가능성이 있다. Schiffrin교수는 우선 고혈압환자에서는 아세틸콜린 유발 혈관이완반응이 감소하고 있다는 사실을 밝혔다. 또 고혈압환자의 내피기능 장애는 고지혈증, 당뇨병, 흡연, 비만 등 다른 위험인자와 관련해 발생하거나 혈압상승으로 인해 발생하며 심혈관계 이벤트나 고혈압 합병증의 원인이 된다고 한다.
고혈압에서의 내피기능장애를 개선시킬 수 있을지에 대해 Schiffrin교수는 이전에 고혈압 자연발병 래트를 이용한 시험에서 아세틸콜린 유발 혈관수축반응을 Ca길항제 암로디핀, ACE저해제인 Enalapril이 억제한다는 사실을 밝힌바 있다. 또 NO합성저해제인 L-NMMA를 투여하면 혈관수축이 나타나며 NO생산이 많을수록 그 정도가 커지는데 Lyones 등은 고혈압환자에 Amlodipine, Enalapril을 투여한 결과 L-NMMA에 의한 전완(前腕)동맥혈류량의 감소 정도가 NO생산을 증강시키고 내피기능장애를 개선시킨다고 보고했다(그림).
내피기능장애가 심혈관계 이벤트와 관련하는지 여부에 대해서는 과거에 확실한 증거는 없었지만 최근 양쪽이 직접 관계한다는 사실을 나타낸 전향적 연구성적이 보고됐다(Suwaidi, et al:Circulation 101:948, 2000). 이 연구에서는 비(非)폐색성 관동맥질환자의 내피기능을 측정하여 3군으로 나누어 28개월간 추적했는데, 관동맥 이벤트가 발생한 경우는 미소혈관의 내피기능장애를 나타낸 군뿐이었다고 한다(발생률은 14%).
이들 검토에서 Schiffrin교수는 『혈관내피는 복잡한 기능을 갖고 있어 내피기능장애와 심혈관계 이벤트의 관계를 보여주는 역학적 증거도 얻을 수 있게 되었다. 현재 우리는 내피기능을 개선시키는 강압제를 갖고 있으며 지질저하요법 등도 내피기능을 개선시키는 것으로 시사됐다』고 말했다.

최근의 동맥경화억제시험:현시점에서의 전망과 임상시험 성적
미국 플로리다대학(잭슨빌) 건강과학센터 Alan B. Miller교수

급성관증후군은 동맥경화병변(불안정한 플라크)이 파열되어 혈전을 형성함으로써 발병하는 것으로 생각되고 있는데 Miller교수는 초기 동맥경화 병변의 진행을 억제하고 급성관증후군의 발병을 예방하기 위해서는 각종 위험인자에 대한 치료를 일찍부터 강력하게 실시하는 것이 중요하다고 강조했다.

Amlodipine이 관동맥질환자의 심혈관계 이벤트 30%감소

Miller교수는 우선 지질관리의 중요성에 대해 언급하고 HMG-CoA환원효소저해제를 이용한 많은 대규모 임상시험에서 LDL-C의 저하에 따른 관동맥질환의 1차 및 2차 예방효과를 얻을 수 있다고 밝혔다. 또 LDL-C를 어디까지 내리면 좋을지에 대해서는 안정된 관동맥질환자를 대상으로 하여 Atorvastatin을 이용해 LDL-C를 80mg/dl까지 저하시킨 군과 PTCA+통상치료로 100mg/dl까지 저하시킨 군을 비교하는 AVERT가 실시됐다.
이에 따르면 사망 및 심근경색의 발병에는 양쪽군 간에 차이는 나타나지 않았지만 혈관성형술의 실시나 협심증으로 인한 입원은 Atorvastatin군이 적었다고 한다(Pitt, et al:N Engl J Med 341:70, 1999).AngiotensinII는 혈관평활근 세포증식작용 등을 보인다는 사실에서 ACE저해제의 항동맥경화작용을 기대한 대규모 임상시험도 실시되고 있다. 실제로 고위험환자를 대상으로 한 HOPE에서는 Ramipril투여로 심혈관계 질환의 위험이 22% 감소한 것으로 나타났다고 한다. 그러나 관동맥질환자를 대상으로 한 QUIET에서는 퀴나프릴군과Placebo군 간에 차이는 나타나지 않았다. 현재 ACE저해제가 심혈관질환에 미치는 영향에 대해서는 ALLHAT(리시노프릴), PEACE(트란드라프릴)에서 심도있는 검토가 진행되고 있다.
Ca길항제의 항동맥경화작용도 주목되고 있다. 특히 Amlodipine은 강력한 혈관확장작용 외에 항산화작용, 내피기능개선작용, 아포토시스억제작용, 평활근세포 증식억제작용, NO생산증강작용 등을 보이는 것으로 확인됐으며 임상시험에서도 항동맥경화작용을 보이는 것으로 인정되고 있다. 예를들면 관동맥질환자를 대상으로 한 PREVENT에서는 경동맥 내막중막비후(IMT)는 3년 후에 Placebo군에서는 증가했지만 Amlodipine군에서는 변화가 없었고 심혈관계 이벤트는 30%저하했다(그림1, 2). 또 혈관성형술을 받은 환자를 대상으로 실시한 CAPARES에서도 Amlodipine군에서는 재협착억제효과가 없었지만, Placebo군에 비해 종합적인 최종결과지표(사망, 심근경색, 바이패스술, PTCA재실시)의 발생률이 감소하고 있음이 보고되고 있다고 한다(Jorgensen, et al:J Am Coll Cardiol 35:592, 2000).
이들 검토에서 Miller교수는 『초기동맥경화병변을 심혈관계질환으로 진행시키지 않기위해서는 지질저하치료 외에 Amlodipine 등의 Ca길항제나 ACE저해제 등도 유용하다고 생각된다』고 지적했다.