미국흉부학회(ATS) 2010

미국 루이지애나주 뉴올리언즈-전세계에 환자가 약 1억명이며, 사망자수도 연간 300만명 이상인데다 사망원인 4위에 올라있는 만성폐쇄성폐질환(COPD). 향후 급속도로 환자가 증가할 것으로 예상되고 있어 대책 마련이 시급한 상황이다.

지난 5월 미국 뉴올리언즈에서 열린 미국흉부학회(ATS)2010에서는 역학을 중심으로 COPD에 관한 다면적인 연구 성과가 다수 보고됐다. 학회에서 발표된 주요 하일라이트를 소개한다. 

소아 중증천식이 성인COPD의 발병 위험

7세때 천식을 심하게 앓은 어린이는 그렇지 않은 어린이에 비해 50세에 COPD에 걸릴 위험이 32배 높은 것으로 나타났다.

이 결과는 호주 멜버른로열어린이병원 타이(A. S. N. Tai)교수의 장기간 추적연구에서 밝혀졌다.

소아기 천식이 성인 COPD 발병 위험을 높인다는 사실은 지금까지 많이 제기돼 왔다. 그러나 이러한 사실을 장기간에 걸쳐 전향적 코호트 연구의 결과로 제시한 것은 이 연구가 처음이라고 할 수 있다.

7세 때 천식 앓은 378명 50세까지 추적

타이 교수의 연구 대상자는 1964년 당시 7세(1957년생)인 멜버른시내 초등학생 가운데 무작위로 선별한 천식어린이 378명과 비천식어린이 106명 등 총 484명.

50세 이상 까지 추적하여 7，10，14，21，28，35，50세때 천식증상과 폐기능을 평가하여 COPD 발병을 조사했다.

7세때의 천식증상 정도에 따라 대상자를 간헐성(바이러스 감염 등에 의한 천명). 지속성(호흡기감염증이 없지만 천명이 있는 경우), 중도 지속성 등 3개군으로 나누었다.

또 50세 때 COPD발병은 GOLD(Global Initiative for Obstructive Lung Disease)의 정의에 따라 기관지 확장제 사용 전후의 1초율(FEV1/FVC)이 모두 70% 미만인 경우를 발병례로 정했다.

484명 중 50세까지 생존하여 정기적인 천식증상과 폐기능 평가, COPD발병 체크를 모두 마친 경우는 197명이었다.

7세때 비천식아동(대조군)은 48명으로 이 중 COPD 발병은 1명(2%)이었다.

간헐성 천식군은 66명이었으며 이 중 COPD발병은 4명(6%). 지속성 천식군은 49명이었고 이 중 COPD 발병은 8명(16%). 중도 지속성 천식군은 34명이었고 이 중 COPD발병은 15명(44%)이었다.

중증 지속성 천식군의 COPD발병 위험은 32배

단변량 분석으로 대조군에 대한 천식군의 COPD 발병 해저드비(HR)를 구했다. 그 결과, 지속성 천식군에서는 9.1[95% 신뢰구간(CI) 1.1~76.4], 중증 지속성천식군에서는 37.1(95％CI 4.6~300)으로 유의한 상관관계가 나타났다. 간헐성 천식군과 대조군에서는 이러한 상관관계는 없었다.

성별, 과거 흡연력, 현재 흡연 유무, 소아기 고초열이환과 습진경험 등의 변수를 추가하여 다변량 분석도 실시했다.

그 결과, 대조군에 대한 지속성 천식군의 COPD발병 HR은 9.6(95％CI 0.9~97), 중증 지속성 천식군의 COPD 발병 HR은 31.9(95％CI 3.4~269)로 중증 지속성 천식군에서는 여전히 유의한 상관관계가 나타났다.

스파이로메트리의 FEV1은 대조군의 경우 10세때 89%(95％CI 86~92％), 50세때 78％(95％CI 76~80％)였다.

COPD를 일으킨 총 28명에서는 10세때 75%(95％CI 73~77％), 50세 때 63％(95％CI 61~65％)였다.

대조군에 비해 COPD발병군의 폐기능은 모든 연령대에서 낮게 나타났다. 그러나 10세때부터 50세까지의 경시적인 폐기능 저하 경향에는 양쪽군에 유의차가 없었다.

중증화되지 않으면 유의한 위험 없어

소아기 천식은 폐기능을 저하시키고, 기도리모델링 등을 통해 폐 성장을 억제시킨다. 이 때문에 성인 이후 COPD 발병의 기반을 형성하는 것으로 보고 있다.

그러나 소아기 천식이 향후 COPD발병에 미치는 영향의 정도를 천식 중증도별로 전향적 코호트연구를 이용해 검토한 것은 타이 교수의 연구가 단초라고 할 수 있다.

교수는 "중증 지속성 천식군에서는 비천식군에 비해 COPD발병의 HR이 32배나 급상승한다는 결과에는 우리도 놀랐다"고 말했다.

한편 교수는 간헐성 천식군이 COPD발병의 큰 위험이 되지 않는다는 사실에도 주목하고 "이는 소아때 천식에 걸려도 적절한 치료를 통해 중증화를 막으면 성인이 된 후COPD를 일으키는 위험은 되지 않는다는 사실을 보여주는 것"이라고 강조했다.

소아기 천식이 지속, 중증화되면 폐기능도 함께 낮아지고 이것이 향후 COPD 발병의 기반을 형성하게 된다.

이는 대조군에 비해 COPD발병군의 폐기능이 베이스라인 당시 이미 낮은 상태이고 그 후 저하 경향에 차이가 없었다는 점에서도 알 수 있다.

교수는 "소아기 중증천식이 향후 COPD 발병의 기반을 형성하는 자세한 메커니즘에 대해서는 향후 추가 연구가 필요하지만 COPD발병을 예방하기 위해서는 소아기 천식의 신속한 진단과 치료가 얼마나 중요한지는 확실해졌다고 할 수 있다"고 결론내렸다.

비타민E 오래 복용하면 COPD위험 감소

폐조직내 산화/항산화의 밸런스는 COPD 위험에 관련한다고 알려져 있다. 지금까지 발표된 관찰연구에서 강력한 항산화 환경은 COPD 발병 위험을 낮추는 것으로 나타났지만 이를 증명한 대규모 무작위비교시험(RCT)은 없는 상황이다.

코넬대학 애글러(A. H. Agler) 교수는 아스피린과 비타민E가 여성의 건강에 미치는 영향에 대해 검토한 Women's Health Study의 일환으로 COPD 발병 예방에 대한 비타민 E의 역할에 대해 분석했다.

그 결과, 비타민E를 장기간 복용하면 흡연 여부와는 상관없이 COPD발병 위험을 줄여주는 것으로 나타났다.

45세 이상 여성 약 4만명 10년간 추적

Women's Health Study는 45세 이상 미국여성 약 4만명을 대상으로 아스피린과 비타민E의 장기 복용이 심혈관질환과 암 발병 예방에 도움이 되는지 여부를 위약 대조 RCT(아스피린 투여군과 비타민E투여군의 2×2factorial design)로 10년간 추적해 검토한 연구다.

애글러 교수는 이번 대상자 여성에게 추적기간 중 나타난 COPD 및 천식의 발병(의사의 진단에 의한) 유무를 매년 자가신고하도록 하고 이번 분석을 실시했다.

또 이 연구에서 이틀에 한번씩 투여된 아스피린과 비타민E의 양은 각각 100mg, 600IU였다.

Women's Health Study에서 나타난 위약 투여군 및 비타민E 투여군은 1만 9,939명과 1만 9,937명이었으며, 이 가운데 베이스라인시 만성폐질환 기왕례 641명과 638명을 제외한 분석 대상은 각각 1만 9,298명과 1만 9,299명이었다.

양쪽군에서 평균연령, 폐경률, 흡연율, 음주율, 아스피린 투여례 비율 등 환자 배경에 유의차는 없었으며 균형이 잘 잡혀 있었다.

비타민E 10년 복용으로 발병 위험 10% 감소

추적기간 10년간의 COPD발병은 위약 투여군 846명(4.4%), 비타민E투여군 760명(3.9%)으로 전자에 대한 후자의 COPD 발병의 HR은 0.90(95％CI 0.81~0.99，P＝0.029)이었다.

즉 비타민E의 장기 복용은 위약에 비해 COPD발병 위험을 10% 유의하게 줄여주는 것으로 나타났다. 또 비타민E에 의한 COPD발병 위험 감소효과는 흡연 여부와는 무관한 것으로 나타났다.

흡연은 COPD의 강력한 발병 위험이고 현재 흡연자의 비흡연자(흡연경험 전혀 없음)에 대한 COPD발병 HR은 4.17（95％CI 3.70~4.70，P＜0.001).

비타민E 투여군내에서 나타난 흡연자의 COPD발병 절대 위험은 1.21%이고 비흡연자에서는 0.31%였다.

한편 비타민E 투여는 천식의 발병 위험을 줄이지 못했으며 비타민E 투여군의 위약 투여군에 대한 천식 발병 HR은 0.99(95％CI 0.90~1.08，P＝0.83)였다.

이상의 결과를 근거로 애글러 교수는 비타민E의 장기 복용은 여성의 COPD 발병 위험을 줄이는데 효과적이며 "향후 COPD 발병 예방의 하나의 전략이 될 수 있다"고 결론내렸다.

다만 비타민E의 장기상용은 심혈관질환자에게는 울혈성 심부전의 발병 위험을 증가시킨다는 보고도 있는만큼 "비타민E 장기사용의 장단점을 잘 관찰하는 것도 중요할 것"이라고 덧붙였다.

고지방식은 천식환자 기도염증반응 강화시켜

천식은 기도의 만성염증성질환이며 기도염증에는 기류제한 및 호흡기증상을 동반한다. 이러한 천식의 정의가 전세계적으로 인식되면서 최근 천식연구도 기도염증의 기전 해명과 정확한 평가에 초점을 맞춰지고 있다.

이번 학회 역시 고지방식과 기도염증의 관련성 및 기도염증의 평가법을 스테로이드치료와 어떤 관련이 있는지를 검토한 보고에 이목이 집중됐다.

최근 미국과 유럽 여러나라에서는 천식이환율이 급격하게 높아지고 있다. 고지방식이 원인이라는 지적이다.

영국 뉴캐슬대학 우드(L. G. Wood) 교수는 천식환자에 고지방식과 저지방식을 먹인 후 기도염증 반응에 미치는 영향 차이를 비교검토했다.

그 결과, 고지방식에서는 생체에서 유래하는 면역이 활성화되고 동시에 기도염증반응이 강화됐다. 기관지확장제에 의한 폐기능의 개선효과도 억제된 것으로 나타났다.

섭취 4시간 후까지 염증 지표와 폐기능 변화 평가

식이성 지방은 생체 유래 면역을 활성시키고 전신의 염증반응을 강화시킨다고 알려져 있다. 그러나 식이성 지방이 천식환자의 기도염증반응에 어떤 영향을 주는지 검토한 성적은 적은 편이다.

우드 교수는 대상으로 삼은 천식환자 40례를, 고지방 고열량 섭취군(AF) 21례와 저지방 저열량 섭취군(ALF) 19례로 무작위 배정했다.

또한 대조군에는 건강한 자원자로서 고지방 고열량을 섭취하는 군(HCHF) 23례를 설정했다.

고지방 고열량식의 내용은 전체 열량이 3,845킬로줄(KJ)이며 이 가운데 49%는 지방(48g)에 의존한 경우다.

저지방 저열량식의 내용은 전체 열량 함유량이 806KJ로 이 중 15%는 지방(3g)에 의존한 경우였다.

베이스라인 당시와 섭식 2, 3, 4시간 후에 스파이로메트리로 폐기능 검사를 실시하고 1초량(FEV1) 및 1초율(FEV1/FVC)을 계산했다.

또 베이스라인 당시와 섭취 4시간 후에 객담 채취하여 여기에 들어있는 인터루킨(IL)-8이나 호중구 엘라스타제, Toll양 수용체(TLR) 4mRNA의 발현을 측정했다.

베이스라인 당시의 스파이로메트리 및 객담 유도는 공복시 기관지확장제(단시간 작용형 베타자극제 알부테롤)의 사용을 줄이고 고장식염수에 노출시킨 후 실시했다.

고지방식이 기관지 확장제 반응성 낮춰

섭식 4시간 후의 혈중지방산 농도의 경우 AHF군은 ALF군에 비해 유의하게 높고 지방조성별로도 포화지방산 및 일가불포화 지방산 농도가 유의하게 높았다.

섭식 4시간 후 객담 속 호중구 수는 AHF군에서 약 16% 증가했지만 ALF군에서는 몇퍼센트 감소해 양쪽군에서 유의차가 나타났다(P＜0.05).

또 섭식 4시간 후 TLR4 mRNA 발현 역시 AHF군에서는 ALF군의 약 3배로 증가해 양쪽군에 유의차가 나타났다(P＜0.05).

TLR4는 포화지방산의 존재를 파악하여 지방산에 대한 세포의 반응을 촉진시키고, 각종 염증 메디에이터를 방출시킨다.

우드 교수는 객담 속 호중구 수 및 TLR4 mRNA의 증가는 고지방식 때문에 기도염증반응이 강해졌음을 보여주는 증거라고 말했다.

스파이로메트리를 이용한 폐기능검사에서도  AHF군에서는 ALF군에 비해 섭식 3시간 후의 FEV1, 섭취 4시간 후의 FEV1/FVC가 모두 유의하게 낮아져 (P＜0.05), 기관지확장제에 대한 반응성이 억제되는 것으로 나타났다.

교수에 따르면 고지방식으로 기관지확장제에 대한 반응성이 억제되는 것은 예상할 수 없으며 그 기전도 확실하지 않다.

그러나 "현재 이 메커니즘을 확인하는 추가 검토를 계획 중"이라고 밝히고 "지방산의 대사를 조절하는 약제가 기도에 대한 고지방식의 유해작용을 줄일 수 있는지도 함께 검토 중이다. 만일 확인된다면 약물을 이용한 고지방식 억제도 천식 관리의 전략이 될 것"이라고 말했다.

수면시무호흡증후군-심혈관질환 위험인자 관련 해명 중 

수면시무호흡증후군(OSA)의 임상적 의의에 이목이 모아지고 있다. 이유는 고혈압과 이상지혈증, 당뇨병 등 심혈관질환의 위험인자의 관련성이 강하기 때문이다. 하지만 이 관련 메커니즘에 대해서는 아직도 해명되지 않는 부분도 많다. 이번 학회에서는 이와 관련한 새로운 지견이 소개됐다.

OSA에 동반하는 간헐적 저산소증 인슐린저항성 항진

이 증후군이 비만, 이상지혈증, 고혈압, 내당능이상 등 이른바 메타볼릭신드롬의 구성요인과 관련한다는 사실은 잘 알려져 있다. 그러나 관련 기전에 대해서는 아직 해명되지 않은 부분도 많다.

피츠버그대학 리(E.J. Lee) 교수는 마우스 실험에서 폐쇄성수면시무호흡증후군(OSA)에서는 여기에 동반하는 간헐성 저산소증(intermittent hypoxia；IH)이 비만과는 독립적ㅇ로 내당능이상을 초래하며 인슐린 저항성을 항진시킨다는 사실을 발견했다.

이 교수는 또 이 실험에서 만성저산소증(chronic hypoxia；CH)도 내당능이상을 초래하지만 인슐린 저항성은 유의하게 항진하지 않으며, IH가 CH보다 당대사에 미치는 영향이 크다는 사실도 나타났다.

7시간의 IH 또는 CH에서 내당능 변화 평가

OSA에서는 내당능이상이 자주 나타나지만 OSA에 합병하는 경우가 많은 비만도 내당능이상의 위험인자라는 점에서 OSA가 비만과는 별도의 내당능이상에 관여하는지는 확실하지 않다.

이 점을 밝히기 위해 리 박사는 OSA에 동반하는 IH에 착안, 이번 실험을 계획했다.

대상은 성숙한 수컷마우스로 대퇴동정맥에 카테터를 삽입하여 혈액을 관류시키고 이를 통해 당부하를 가하면서 정맥혈을 채취하고 minimal model로 내당능을 평가했다.

피츠버그대학에서 개발한 이 방법은 frequently sampled intravenous glucose tolerance test（FSIVGTT)라고 불리며 이미 여러 내분비검사에 이용돼 효과가 검증됐다.

IH는 마우스를 기밀 공간에 넣고 7시간 동안 산소농도가 1분 마다 최저 5~6%가 되도록 조절한 공기를 마실수 있도록 제작했다.

또 대조군에는 산소 농도가 21%인 공기를 간헐적으로 마시는 간헐적 공기(intermittent air；IA)군을 설정했다.

만성폐질환 등에서 나타나는 CH를 모방하여 항상 산소농도가 10%가 되도록 조절한 공기를 마시도록 하여 CH를 만들었다.

그 대조로서 무처치 마우스(unhandled；UH)도 설정했다. 또 7시간의 IH 및 CH는 마우스의 각성상태에서 만들고 5시간 지난 마지막 2시간에 FSIVGTT를 실시했다.

인슐린 감수성은 IH에서만 유의하게 감소

FSIVGTT 결과, IH군에서는 IA군에 비해 내당능이상 뿐만 아니라 인슐린 감수성(Si)이 유의하게 낮아졌으며 당효율(Sg), 급성인슐린반응(AIRg)도 유의하게 낮아졌다(P＜0.05).

IH군과 IA군에서 나타나는 Si(uU/mL/min)는 각각 7.50±2.68，16.90±5.32이었다. 양쪽군의 Sg9L/min)는 각각 0.039±0.180，0.088±0.011. 양쪽군의 AIRg(uU/mL/min)은 각각 91.2±18.2，175±41.0이었다.

CH군에서는 UH군에 비해 내당능이상 외에 Si도 낮아졌지만 그 차이는 유의하지 않았다. CH군에서는 UH군에 비해 Sg, AIRg는 유의하게 낮아졌다(P＜0.05). CH군과 UH군에서의 Si는 각각 13.90±4.06，19.90±4.06였다.

양쪽군의 Sg는 각각 0.051±0.007，0.127±0.190. 양쪽군의 AIRg는 각각 116.9±16.3，200.7±32.1이었다.

IH군과 CH군의 비교에서는 모든 지표에 유의차는 없었다. 또 IA군과 UH군의 비교에서도 모든 지표에 유의차는 없었다.

이러한 성적에서 리 교수는 앞서 밝힌대로 "IH와 CH는 모두 내당능이상의 원인이 되며 IH에서는 인슐린 저항성을 야기하지만 CH에서는 인슐린 저항성을 야기할 정도까지는 아니다"고 결론내렸다.

IH군의 마우스에서 당대사에 미치는 영향이 큰 이유에 대해 교수는 "아마도 IH에서는 전 염증의 트리거가 되는 활성산소종의 생산이 활발하고 그것이 염증과 함께 교감신경의 활성화, 나아가 인슐린의 역조절 호르몬의 업레귤레이션을 초래한다는 사실 등이 관여하기 때문"이라고 말했다.

교수는 또 "어쨌든 OSA에서는 비만과 IH 양쪽에서 인슐린 저항성이 항진한 것으로 나타났다는 점에서 당뇨병 예방에서 OSA치료가 차지하는 비중이 점점 높아지고 있다고 할 수 있다"고 말했다.

흉부질환에 대한 스타틴의 장점

스타틴에는 지질저하작용 외에 각종 다양한 효과가 있다고 알려져 있는 가운데 흉부질환에도 장점이 있다고 생각되고 있다. 폐혈전색전증(PE)을 비롯한 정맥혈전색전증(VTE)에 대한 스타틴의 억제효과에 대한 메타분석의 결과가 ATS2010에 보고됐다.

정맥혈전색전증 발병 위험을 32% 억제

스타틴의 다양한 효과의 하나로서 VTE의 발병 역제가 보고되고있다.

그러나 그 효과는 스타틴의 종류에 따라 다르며 또 VTE가 심부정맥혈전증(DVT)인지 PE인지에 따라서도 다르다.

코네티컷대학 아가르왈(V. Agarwal) 교수는 스타틴의 VTE억제효과에 대해 검토한 지금까지의 임상시험을 모아 총 90만명 이상의 증례를 대상으로 메타분석을 실시했다.

그 결과, 스타틴은 VTE의 발병 위험을 32% 억제할 수 있는 것으로 나타났다.

PE환자의 약 3분의 1이 사망

VTE는 비행기를 똑같은 자세로 오래 탈 때 쉽게 발생한다고 해서 이코노미증후군이라고도 부른다.

VTE에는 DVT와 PE가 포함돼 있지만 PE는 DVT의 혈전이 폐동맥으로 들어가 폐동맥을 막아 발생하는 질환이다.

DVT의 경우 생명이 위험해지는 경우는 적지만  PE의 경우 돌연사로 이어질 확률이 매우 높다.

미질병관리본부(CDC) 조사에서는 미국 DVT환자는 20만~40만명, PE환자는 10만~20만명이며, PE환자의 약 3분의 1은 그 원인으로 사망하고 있다.

이번 메타분석을 담당한 아가르왈 교수는 MEDLINE，Cochrane CENTRAL，Cochrane Database of Systematic Reviews 등과 일부 매뉴얼 리뷰도 포함해 스타틴의 VTE억제효과에 대해 발표한 논문을 검토했다.

최종적으로 적격 논문으로서 무작위 비교시험(RCT) 1건과 관찰연구 9건 총 10건을 추출했다.

또 스타틴의 VTE억제효과를 DerSimonian-Laird random effect 모델로 메타분석하여 스타틴을 투여하지 않은 환자례에 대한 보정 오즈비(AOR)로 표현했다.

PE발병도 30% 억제

RCT 1건과 JUPITER(2009년)의 대상자는 모두 1만 7,802례. RCT에서 스타틴의 VTE발병 AOR은 DVT의 경우 0.45(95％CI 0.25~0.79), PE의 경우 0.77(95％CI 0.41~1.45),  VTE 전체에서는 0.57(95％CI 0.37~0.86)이었다.

즉 RCT 결과에서는 스타틴이 DVT를 유의하게 억제시켰지만 PE는 유의하게는 억제시키지 않았다. 그러나 VTE 전체적으로는 유의하게 억제시켰다.

관찰연구 9건을 포함해 스타틴의 DVT 억제효과를 검토한 증례는 총 21만 6,928례이고 스타틴의 DVT발병의 AOR은 0.62（95％CI 0.44～0.88).

PE억제효과를 검퇀 증례는 총 9만 1,066레로 스타틴의 PE발병의 AOR은 0.70（95％CI 0.50～0.98).

VTE억제효과를 검토한 증레는 총 82만 7,643례이고 스타틴의 VTE발병의 AOR은 0.69（95％CI 0.54～0.89)였다.

즉 관찰연구의 결과에서는 스타틴은 DVT, PE, VTE 전체에 모두 유의하게 억제시켰다.

RCT 1건과 관찰연구 9건을 합친 전체 10건에서 스타틴의 DVT억제효과를 검토한 증례는 총 23만 4,730례였으며, 스타틴의 DVT 발병 AOR은 0.59(95％CI 0.43~0.82).

PE억제 효과를 검토한 증례는 총 10만 8,868례였으며 스타틴의  PE 발병 AOR은 0.70(95％CI 0.53~0.94)였다.

VTE억제효과를 검토한 증례는 총 84만 5,455례였으며 스타틴의 VTE발병 AOR은 0.68(95％CI 0.54~0.86)이었다.

즉 RCT와 관찰연구를 합친 10건의 결과에서는 스타틴이 DVT，PE，VTE 전체 모두 유의하게 억제시켰다.

스타틴에는 지질저하작용과는 별도로 항염증, 면역조절작용 등이 있으며 그것이 혈전 형성의 억제작용으로 이어지는 것으로 생각된다.

그 억제효과 정도는 아가르왈 교수에 의한 이번 메타분석 결과에서 DVT 경우에는 41%, PE 경우에는 30%, VTE 전체에서는 32%로 나타났다.

그러나 교수는 "적어도 스타틴에는 많든 적든 VTE억제효과가 있다고 생각된다는 접에서 향후 VTE, 특히 PE발병 위험이 높은 증례에서는 적극적으로 스타틴의 예방적 효과를 고려하는게 좋다"고 결론내렸다.