작년 일본에서는 아시아지역의 B형간염에 대한 상황을 파악하는 심포지엄이 열렸다. 일본간학회의 정기학술대회와 공동으로 열린 이번 심포지엄의 주제는 ‘HBV NOW in Aisa'다. 현재 아프리카와 아시아 특히 동아시아, 중국, 동남아시아에서 B형간염이 만연하고 있다. 우리나라도 인구의 최대 약 10%가 B형간염에 걸린 것으로 추정되고 있다. 지정학상 아시아에 속해 있어 국가간 접촉빈도가 높은 아시아 지역인 만큼 각 나라의 B형간염 상황을 파악하는 것도 하나의 예방활동이라고 할 수 있다. 이번 학회에서 발표된 내용 가운데 하이라이트만 간추려 알아본다.
HBV/D subtype에서 변이패턴과 임상 결과 달라
동(東)인도에서는 지리적인 민족적 배경과 환경요인이 비슷한 인구 집단에서 3가지 B형 간염 바이러스(HBV) 유전자형을 갖고 있기 때문에 HBV의 분자 역학연구에 적합하다.
ICMR 바이러스 유니트(인도 캘커타)의 루누 차크라바티(Runu Chakravarty) 씨는 "HBe 항원음성 간질환 환자는 HBV/D가 많지만 HBV/D의 각 subtype을 검토한 결과 알라닌아미노토랜스퍼레이스(ALT) 치 및 바이러스량은 HBV/D1이 유의하게 높고, HBV/D subtype 간의 변이패턴과 임상결과가 다르다"고 발표했다.
HBV/A와 C는 만성간질환과 유의하게 관련
차크라바티 씨는 헌혈자 가운데 HBs항원이 비활동성 캐리어(IC)인 106례와 만성간질환(CLD) 환자 183례의 유전자형을 조사했다.
나이는 IC군 31.1±14.2세, CLD군 33.8±13.4세로 큰 차이가 없었지만 남성이 차지하는 비율은 IC군이 69.8%인데 비해 CLD군에서는 91.2%로 차이가 컸다.
검토 결과, CLD군에서는 HBV/A(P＜0.001)와 HBV/C(P＜0.05)가 IC군보다 유의하게 많은 것으로 나타났다(CLD군=HBV/A 29%, HBV/C 24%; IC군 =이 11%, 13%).
HBV/D는 HBe 항원음성 간질환 환자에 더 많았고, 황달 가족력과 유아기 감염력을 가진 환자에서 많이 나타났다.
한편 잦은 주사와 피어싱, 소독되지 않은 면도기 등에 의한 피부 손상은 HBV/A와 HBV/C에서 많이 발견됐다.
차크라바티 교수는 또 HBV/D 감염환자 109례(남자 91례, 여자 18례)를 대상으로 서브타입별 특징을 검토했다. 이들은 평균 32.8±12.7세(10~64세)이고 HBs 항원양성 68례(CLD 28례, IC 40례), occult(잠재) HBV 감염 41례였다.
결과는 HBV/D1 감염례에서 HBe 항원양성 비율(28%), ALT 치(72.2±33.6IU/L), 바이러스량(5.41±1.38 log copies/mL)이 다른 HBV/D subtype보다 크게 높았다.
부롬 모자이크 바이러스(Brome mosaic virus;BMV) 외피 단백질(BCP) 영역과 프리 코어(pre core;PC) 영역의 변화(뉴클레오티드 대체)도 검토했다.
그 결과, HBV/D1은 A1896과 ayw2에, HBV/D2, D3, D5는 ayw3에 많은 변화가 나타났다. Pol 유전자의 아미노산 배열에도 HBV/D subtype 별로 차이가 확인됐다.
임상 결과에서도 CLD 환자에서 HBV/D1 주가 가장 많이 분리됐으며 IC환자에서는 HBV/D2 주와 HBV/D5 주, occult 감염례에서는 HBV/D3 주가 가장 많이 분리됐다.
HBs 항원양성 비율은 HBV/D1 100%, HBV/D2 72%, HBV/D3 27%, HBV/D5 77%였다.
차크라바티 씨는 "HBV의 유전자형과 변화, 위험인자와 임상적 관련성을 검토하는 것은 간질환 예후와 치료,예방에 도움이 될 수 있다"고 결론내렸다.
태국 이주노동자 HBs 항원양성 비율 7~11%
임상백신 연구거점(CEO, 태국 방콕) 파라라티다 산구안무(Pattaratida Sa-nguanmoo) 씨는 미얀마, 캄보디아, 라오스에서 태국으로 이주한 노동자를 대상으로 HBV감염의 역학 연구를 실시. "주변국가에서 태국으로 이주한 노동자의 HBs 항원양성 비율은 약 7~11%로 태국인의 약 4% 보다 높다. 이 수치는 이주 노동자 국가의 HBV 감염률을 반영하는 것"이라고 강조했다.
HBV/C1 압도적으로 많아
산구안무 씨는 태국에서 이주 노동자로 일하는 캄보디아 인 1,119명, 미얀마 인 1,103 명, 라오스 인 787 명 등 총 3,009명의 혈청 샘플을 수집하여 효소결합면역흡착측정법(ELISA)으로 HBs 항원을 측정했다.
동시에 중합효소연쇄반응(PCR)을 이용해 pre-S/S영역 pre-C/C 영역의 유전자형 변이를 분석했다.
HBs 항원양성 비율은 캄보디아 인 10.8%, 미얀마 인 9.7%, 라오스 인 6.9%로 전체적으로는 9.4%였다.
태국인 감염률은 2008년 조사*에서는 3.9%였다. 유전자형은 HBV/C가 대부분이었며 그 중에서도 HBV/C1은 캄보디아 인 84.3%, 라오스 인 69.0%, 미얀마 인 96.3%로 압도적으로 많았다. 태국인은 87.1%였다.
한편 HBs 항원의 항원을 결정할 때 가장 중요한 ‘a’ determinant region이라는 영역의 돌연변이
IIe126Ser/Asn 위치에서 캄보디아 인 6.4%, 미얀마 인 6.5%, 라오스 인 5.3%, 태국 남성에서 2.7%의 변화를 보였다.
그리고 Gly145Arg/Ala 위치는 캄보디아 인 3.2%, 미얀마인 0%, 라오스 인 2.6%, 태국인에서 0%로 변화를 나타냈다.
또한 pre-S/S 변화와 감소는 캄보디아 인에서 14.3%(pre-S2의 감소 35.7%), 라오스 인에서 15.0%(50.0%), 미얀마 인에서 22.5%(37.5%)로 나타났으며 태국인에서는 9.5%(42.9%)였다.
pre-C/C 변화와 감소는 캄보디아 인에서 57.6%(A1762T/G1764A의 감소 46.0%) 미얀마 인에서 49.5%(49.2%), 라오스 인에서 45.9%(35.1%)였다.
결론적으로 산구안무 씨는 "HBV/C1이 압도적으로 많은 유전자 서브타입이었다. ‘a’ determinant region의 변이 빈도는 높았지만 이는 백신 때문이라고는 할 수 없다. pre-S/S 변화와 A1762T/G1764A의 변화도 이번 집단에서는 특별히 눈에 띠는 게 없었다 "고 말했다.
*Suwannakarn, et al. Hepatol Res 2008; 38 : 244-251
HBV와 HIV 감염 경로 다르다
베트남 하이퐁의과대학 추옹 응후엔(Chuong H. Nguyen) 교수는 베트남 북부지역 하이퐁에서 여러 위험군의 HIV-1 감염 특징을 2007년에 보고한 바 있다. 이번에는 같은 군의 HBV 감염 특징을 검토. HBV와 HIV의 감염 경로는 다른 것으로 나타났다.
HBV/B4 80.5%, HBV/C1 17.7%
응후엔 교수가 2007년에 보고한 5개군의 혈액 검체를 사용하여 HBV 감염 여부와 그 유전자형을 확인했다.
5개군은 감염성 마약사용자(IDU)군 760례[남자; 평균 34.1세(19~65세)], 매춘종사자(FSW)군 91례 [여자; 24.8세(17~42세)], 선원군 94례 [남자;32.5세(20~56세)], 임신부군 200례 [여자;30.8세(15~50세)], 헌혈자군 210례 [여자 69례, 남성 141례;31.2세(15~58세)]이다.
혈청학적 검사결과, 각군의 (1)HIV 감염률 (2)HBV 감염률(HBs 항원양성 비율로 항 HBs 항체양성 비율합계 (3)항 HBs 항체양성 비율 (4)HBs 항원양성 비율-은 IDU군에(1)35.9% (2)53.9% (3)43.2% (4)10.7%.
FSW군에서 (1)23.1% (2)51.7% (3)40.7% (4)11%. 선원군에서 (1)0% (2)54.3% (3)44.7% (5)9.6%. 임신부군에서 (1)0.5% (2)50.5% (3)38% (4)12.5%. 헌혈자군에서 (1)2.9% (2)51% (3)32.9% (4)18.1%-로 HIV와 HBV 중복 감염률은 헌혈자군에서 유의하게(P＜0.05) 높았다.
113례의 혈액 검체에는 pre-S1 영역을 기반으로 유전자 분석을 실시했다.
그 결과, IDU군(52례) 가운데 HBV/B4가 40례(76.9%), HBV/C1이 11례(21.2%), FSW군(7례)에서 HBV/B4가 5례(71.4%), HBV/C1이 1례(14.3%), 선원군(7례)에서 HBV/B4가 6례(85.7%), HBV/C1이 1례(14.3%), 임신부군(22례) 가운데 HBV/B4가 21례(95.5%), HBV/C1이 1례(4.5%), 헌혈자군(25례) 가운데 HBV/B4가 19례(76.0%), HBV/C1이 6례(24.0%)로, 총 HBV/B4가 80.5%, HBV/C1이 17.7%로 나타났다.
그리고 IDU군과 FSW군에서 각각 HBV/I1이 1례씩(1.8%) 있었다.
이 113례를 HBV+HIV의 중복감염 19례와 HBV 단독감염 94례로 나누어 동일하게 검토한 결과, HBV/B4와 HBV/C1에서는 2개군 간에 큰 차이가 없었으며 HBV 단독군 2례만이 HBV/I1였다.
만성B형 간염환자 26.3%가 HBe 항원양성, 10.9%는 간경변
다민족 국가인 말레이시아에서는 만성 B형간염(CHB) 환자가 100만명으로 추정되며 간세포암 원인의 80%를 차지하는 것으로 나타났다.
말레이시아 세라얀 병원 내과 석시암 탄(Soek-Siam Tan) 씨는 말레이시아 11개 병원의 CHB 환자기록을 나이, 성별, 민족적 배경, 항원/항체 양성 비율 등으로 조사한 결과, 26.3%가 HBe 항원양성이고 10.9%가 간경변이었다고 밝혔다.
15~59세가 90% 이상
대상자는 2005~06년 말레이시아 11개 공공 병원의 12세 이상 외래환자 3,277례.
평균 41.5±14.5세이고 남성이 64.6%였다. 민족 별로는 중국계 53.1%, 말레이계 27.3%, 원주민 남자 14.0%, 원주민 사라와쿠인 2.9%, 인도계 1.8%, 기타 0.8%였다.
HBe 항원 양성률은 26.3%, ALT 평균치는 83.4±156.5IU/L, HBV DNA 양의 평균치는 1.4×108copy/mL, 간경화 유병률은 10.9%, 항 HCV 항체 양성률은 3.6%였다.
또한 나이를 검토한 결과, 대다수가 15~59세의 생산 연령에 해당하는 것으로 판명됐다.
2005~06년 동안 3,277례 중 미치료 상태인 2,595례를 비간경변군(2,407례)과 간경변군(188례)으로 나누어 자세히 검토했다.
그 결과, 비간경변군은 간경변군보다 더 젊고(39.9±14.1세 vs 51.3±13.1세, P＜0.0001), 남성수가 적은(61.2% 대 69.2%, P=0.03) 것으로 밝혀졌다.
또한 비간경변군과 간경변군에서 차지하는 민족 비율을 조사한 결과, 중국계가 비간경변군에서 유의하게 높았다(비간경변군 51.6% 대 간경변군 44.2%, P=0.05). 사라와쿠 인은 간경변군에서 차지하는 비중이 비간경변군보다 높은(사라와쿠인=비간경변군 15.7% 대 간경변군 21.8%, P=0.02; 사라와쿠인=2.3% 대 6.4%, P=0.0006) 것으로 판명됐다.
ALT는 비간경변군에서 간경변군보다 크게 낮았고(66.4±137.3IU/L vs 79.5±141.4IU/L, P＜0.0001), HBe 항원양성률은 비간경변군에서 크게 높았으며(21.1% 대 13.8% P=0.02), 항 HCV 항체양성 비율도 간경변군에서 아주 높게 나타났다(3.4% 대 9.6%, P=0.0005).
탄 씨는 "이번 연구는 코호트 연구가 아니라 인과 관계를 확인할 수 없었다. 따라서 이번 결과는 말레이시아 공공 병원 이외에는 적용할 수 없다"고 한계점에 대해 인정했다.
인도네시아 HBs 항원 양성률 약 4%
고베대학 감염센터 야노 요시히코(Yoshihiko Yano) 교수는 고베대학 감염증국제공동연구거점(CRC-ERID)을 통해 인도네시아의 HBV 유전자형의 특성을 조사한 역학 연구 결과를 소개했다.
인도네시아 전체 HBs 항원 양성률은 약 4%이고, 가장 많은 유전자 서브타입은 HBV/B3이다. 하지만 파푸아 주에서 새로운 서브타입이 발견돼 향후 조사안된 지역에서 신종 형태 및 서브타입이 발견될 가능성이 있는 것으로 나타났다.
파푸아지역에서 새 서브타입·유전자변이주 발견
인도네시아는 세계 최대의 섬 국가로서 인구 2억 2,200만명의 다민족 국가다. 여전히 감염이 주요 사망 원인이다.
야노 교수는 2007년 11월~09년 7월 아이루랑가열대병연구소와 공동으로 인도네시아 4개 주에서 일반 주민의 혈액샘플을 채취. 동부 자바(463례, 평균 23.6±15.1세), 발리(108례, 39.9±13.4세), 동부 칼리만탄(350례, 34.8±9.6세), 파푸아(587례, 29.7세)의 HBs 항원양성률을 조사한 결과, 동부 자바 4.5%(21/463례), 발리 2.8%(3/108례) 동부 칼리만탄 지역에서 2.3%(8/350례), 파푸아에서 4.6%(27/587례) 로 판명됐다.
계통수 분석에 따르면 가장 많은 서브타입은 B3였지만, 파푸아에서 C6와 D6의 새로운 2가지 서브타입이 발견됐다.
파푸아에서는 또 필리핀 유래 HBV/C와 유전자변이주로 보이는 새로운 주도 발견됐으며 자바에서는 이스케이프 변이주도 검출됐다.
연구팀은 또한 수라바야지역 어린이 229례(8~13세)를 대상으로 HBV 감염률을 조사했다. 그 결과, 7례(3.1%)가 HBs 항원 캐리어로 판명됐으며, 5례는 HBs 항원이 음성지만 DNA 양성인 잠재 HBV 감염(occult HBV infection)으로 판명됐다.
연구팀은 "이번 지견은 인도네시아 HBV 감염의 유전자형의 분포를 밝혔을 뿐만 아니라 임상적으로도 의미가 있다"고 설명했다.
B형간염 급성 감염된 HBV유전자형 D/C비율 지속 감염보다 높아
급성 감염(acute infection)과 지속 감염(chronic infection)에서 HBV 유전자형 비율에 차이가 있다는 연구 결과가 보고됐다.
에히메현립 중앙병원 소화기병센터 미치타카 고지로(Michikata Kojiro) 소장은 "우리병원 환자의 HBV 유전자형을 검토한 결과, 급성 감염의 genotype D/genotype C 비율은 지속 감염의 D/C 비율보다 높은 것으로 밝혀졌다"고 말했다.
HBV/D는 HBV/C보다 감염쉬워
일본의 경우 유전자형 A의 급성 감염과 지속감염의 비율(AH-genotype A/CH-genotype A)은 유전자형 C에서 나타나는 비율(AH-genotype C/CH-genotype C)보다 높다고 보고됐다.
유럽에서는 유전자형 D의 급성 감염과 지속감염 비율(AH-genotype D/CH-genotype D)이 AH-genotype A/CH-genotype A보다 높다고 알려져 있다.
이러한 배경 하에서 미치타카 소장은 AH-genotype C/CH-genotype C＜AH-genotype D/CH-genotype D가 성립하는지를 검토했다.
1980~2000년 일본 에히메대학병원과 에히메현립중앙병원에 입원한 환자 304례(급성감염 44례, 지속감염 258례)의 HBV 유전자형을 조사했다.
그 결과, 급성감염은 C형 28례(63.6%), D형 9례(20.5%), 지속감염은 C형 221례(85.7%), D28례(10.9%)였다.
그리고 AH-genotype D(20.5%)/CH-genotype D(10.9%)는 AH-genotype C(63.6%)/CH-genotype C(85.7%)보다 크게(P＜0.05) 높은 것으로 확인됐다.
한편 1970년대 발표된 이 지역의 HBs 항원 서브타입 분포 자료를 검토한 결과, 유전자형 C에 대응하는 HBs 항원 subtype adr은 급성감염 24례 중 9례(37.5%), 만성감염이 245례 중 195례(79.6%), 유전자형 D에 대응하는 HBs 항원 서브타입 ayw은 급성감염 12례(50.0%), 만성감염 13례(5.3%)로 나타나 여기서도 AH-genotype D(50.0%)/CH-genotype D(5.3%)는 AH-genotype C(37.5%)/CH-genotype C(79.6%)보다 크게(P ＜0.01) 높은 것으로 확인됐다.
미치타카 소장은 "적어도 에히메 지역에서는 이러한 공식이 성립됐다"면서 그 이유로 (1)HBV/D는 HBV/C보다 감염되기 쉽다 (2)HBV/D는 HBV/C보다 급성 감염시 임상 증상이 나타나기 쉽다 (3)HBV/D는 HBs 항원음성 잠재 캐리어가 많을 수 있다(=지속 감염에서 HBV/D 감염 비율이 얻은 데이터보다 높다) (4) HBV/C 감염 환자와 HBV/D 감염 환자는 감염경로가 다를 수 있다-를 들었다.