워싱턴-안드로겐에서 발생하는 일련의 신호가 전립선암의 약 50%에서 발견되는 ‘융합유전자’의 형성을 촉진시킨다고 미시간대학 병리학과 램 샹커 마니(Ram-Shankar Mani) 박사가 Science에 발표했다.
유전자융합 확률 높여
융합유전자란 2가지 다른 유전자 배열을 포함한 유전자를 가라키는데, 일부 사람 암의 경우 유전자 융합을 일으키는 염색체이상이 결정적인 역할을 한다.
만성골수성백혈병의 경우 필라델피아염색체로 알려진 염색체의 전좌(자리이동)에 의해 형성되는 융합유전자 BCR-ABL이 발병원인이다. 이러한 융합유전자의 특징은 표준치료제인 이마티닙(글리벡)의 개발로 이어졌다.
조혈기 종양에서는 융합유전자가 특징이 되는 경우가 많지만 고형 종양에서는 거의 알려져 있지 않았다.
고형 종양에서 처음 발견된 융합유전자의 하나가 사람 전립선암에서 자주 나타나는 세린 프로테아제(serine protease)를 코드하는 TMPRSS2유전자와 전사인자 ETS패밀리의 멤버인 ERG를 코드하는 융합유전자 TMPRSS2-ERG이다. 이들은 현재 바이오마커와 치료타깃으로 연구가 진행 중이다.
그러나 발암성 융합유전자가 발생하는 기전에 대해서는 아직 밝혀져 있지 않다.
마니 박사는 이번 연구를 하기 전에 안드로겐·시그널이 TMPRSS2와 ERG의 유전자융합을 쉽게 만든다는 가설을 세웠다.
박사는 이 가설을 증명하기 위해 전립선암 세포를 안드로겐 수용체와 결합하는 분자 디하이드로테스토스테론(DHT)으로 처리하고 안드로겐 시그널 전달을 유발시켰다.
그 결과, 2개의 파트너 유전자(이 중 TMPRSS2는 안드로겐으로 조절된다)를 포함한 염색체 영역이 가깝게 이동한다는 사실을 발견했다.
그 후 방사선으로 처리하여 DNA이중쇄절단을 촉진시킨 결과, TMPRSS2와 ERG의 융합을 확인할 수 있었다.
박사는 “우리는 안드로겐 시그널 전달로 유전자 융합 파트너인 5‘와 3’말단이 근접하여 이후 DNA이중쇄절단을 촉진시키는 화합물에 노출되면 유전자융합을 일의키기 쉬워질 것으로 추측한다”고 말했다.
TMPRSS2의 발현은 전립선 특이적이고 안드로겐 유도성으로, 안드로겐 시그널 전달계는 특히 전립선조직에 일반적으로 존재한다.
이상의 결과에 따라 이번 지견은 이 융합유전자가 어째서 전립선종양에서 발견되며 다른 종양 타입에서는 발견되지 않는지를 설명하는데 도움이 될 것이다.