미국 캘리포니아주 라호야 - 프리래디칼의 일산화질소(NO)가 다이나민양 단백질(Drp)1을 공격하면 Drp1이 S-니트로실화하여 간접적으로 알츠하이머병(AD) 관련 신경변성을 초래하는 것으로 나타났다.

미국 바남의학연구소 델 웹(Del E. Webb) 신경과학·노화·줄기세포연구센터 스튜어트 립톤(Stuart A. Lipton) 소장팀은 Science에서 “이번 연구를 통해 미토콘드리아의 분열 또는 단편화를 매개하는 효소인 Drp1의 S-니트로실화를 예방하는게 AD환자에서 신경변성을 줄이고 예방할 가능성이 있다”고 밝혔다.
 
Drp1이 시냅스장애 원인으로

지금까지 AD에서 베타 아밀로이드 단백질(Aβ)에 의한 신경세포장애 기전은 확실하지 않았다.

미토콘드리아는 세포내에서 에너지를 생산하는 장소이지만 과잉 분열하면 시냅스 장애가 일어나고 결국에는 신경세포가 초래된다. 시냅스는 학습·기억에 필수적이고 시냅스 기능장애는 ADF환자의 치매 원인이 된다.

립톤 소장팀은 이번 S-니트로실화된 Drp1(SNO-Drp1)이 미토콘드리아의 분열을 촉진시키고 시냅스에 장애를 초래하는지 여부를 검증해 보았다.

그 결과, 과잉 NO가 Drp1의 S-니트로실화를 야기하고 동시에 배양 신경세포 또는 뉴런 속에서 과잉 미토콘드리아 분열을 유도하며, 또 이 SNO-Drp1의 유도에는 Aβ다량체가 관여하는 것으로 나타났다.

Aβ 다량체는 AD에 관여한다고 알려져 있다. 특히 중요한 것은 AD환자의 뇌속에서는 SNO-Drp1 수치가 높아졌지만 파킨슨병이나 신경변성 질환이 없는 대조군에서는 나타나지 않았다는 사실이다.

분자 모델에서는 Drp1의 S-니트로실화가 Aβ의 2량체화와 효소를 활성시키고 이로 인해 미토콘드리아의 분열이 유도되는 것으로 나타났다.

소장팀은 이 가설을 근거로 Drp1 발현을 억제하는 RNA 간섭 또는 Drp1 발현을 억제하는 RAN간섭 또는 Drp1의 활성을 방해하는 변이에 의해 미토콘드리아의 과잉분열이 억제되고 신경세포를 보호한다는 사실을 확인했다.

또 변이 Drp1는 니트로실기가 없어 미토콘드리아의 분열을 유도하지 않고 신경세포 장애도 예방하는 것으로 나타났다.

이상의 결과를 근거로 했을 때 Aβ다량체가 NO의 생산을 유도하고 생산된 NO가 Drp1과 반응하여 미토콘드리아의 과잉분열을 야기시킴으로써 신경세포장애가 초래되는 것으로 보인다.

소장은 “AD에서 Aβ가 신경변성을 일으키는 기전에 대해 이해를 높일 수 있었다. 우리는 Aβ에 기인하는 NO가 Drp1과 반응한다는 사실을 발견했다. Drp1이 시냅스장애의 원인단백질로 드러남으로써 AD 진행을 지연시키거나 억제하는 약제 개발을 위한 새 타깃이 만들어졌다”고 결론내렸다.

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