허혈프리콘디셔닝[허혈전처치(ischemic preconditioning;IPC)]이 가져오는 혈관내피기능 강화 효과가 흡연하면 없어진다는 실험 결과가 보고됐다(Hypertension 2009; 53: 674-681).

건강한 성인남성의 팔에 일과성 허혈 자극을 반복하여 IPC를 일으키면 비흡연자에서는 일산화탄소(NO) 생산을 매개한 내피의존성 혈관확장이 유의하게 증가하지만 흡연자에서는 이러한 효과가 전혀 나타나지 않았다.

IPC를 실험적으로 재현

심근경색이나 뇌경색이 발생했을 때 전(前) 증상이 없었던 환자에 비해 협심증 등 약한 허혈발작이 반복됐던 환자에서 경색 병변의 크기가 작고 예후도 좋다고 알려져 있다. IPC라는 이러한 현상은 내인성 장기보호작용으로 관심을 모으고 있다.

일본 히로시마대학 대학원 심장혈관생리의학 히가시 유키히토 교수팀은 사람의 팔뚝에 IPC를 실험적으로 재현하는데 성공했다.

IPC를 일으킨 후 저산소 상태에 노출된 국소내 내피전구 세포가 증가하고 NO 생산을 매개한 유의한 혈관 확장이 나타났다는 연구 결과였다(Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27: 1403-1410).

이번 연구에서는 앞에서 설명한 실험모델을 이용하여 흡연이 산화스트레스에 미치는 영향에 대해 검토했다.

대상은 건강한 비흡연 성인남성 15명(27±7세)과 흡연남성 15명(연간 흡연량 28.7±7.4갑, 26±5세).

이들의 팔뚝에 일과성 허혈의 반복 자극(커프를 이용해 5분간 가압>200mmHg을 1일 6회)을 4주간 계속해 IPC를 유발시켰다. 그리고 실험 전후에 국소의 내피기능을 평가했다.

심장박동 관련 데이터를 얻는 방법인 플레시스모그래피(plethysmography)로 NO 생산 자극물질인 아세틸콜린(ACh) 투여 후 팔뚝혈류량(FBF)을 측정했다.

그 결과, 비흡연군에서는 0주에 비해 4주 후에 유의하게 증가하는 것으로 나타났다(25.1±5.2→32.4±6.6mL/분/100mL세포).
이러한 반응은 NO합성 효소 억제제인 NG-monomethyl-L-arginine(L-NMMA) 투여로 억제됐다. 하지만 흡연군의 경우 ACh의 자극에도 FBF는 변화하지 않았다(그림1).

혈관내피를 거치지 않고 평활근에 직접 작용하는 혈관확장제인 소디움 니트로프루시드(SNP)의 경우 FBF는 양쪽군 모두 0주, 4주 후에 차이가 없었다.

흡연자는 내피전구 세포수 안늘어

한편 혈중의 혈관내피 증식인자(VEGF)에 대해서는 양쪽군 모두 0주에 비해 4주 후에는 유의하게 증가했다.

비흡연군에서는 VEGF의 상승에 비례하여 0주에 비해 4주 후 내피 전구세포수가 유의하게 증가했으며(1,029±262→1,232±341/mL, P=0.02), VEGF에 대한 내피 전구세포의 유주 기능도 유의하게 높아졌다(38±16→52±17, P=0.02). 반면 흡연군에서는 양쪽 지표 모두 0주, 4주 후에 차이가 없었다.

또한 비흡연군에서 ACh 자극에 반응한 최대 FBF는 내피전구세포수(r=0.59, P=0.002), 이 세포의 유주 기능(r=0.36, P=0.04)과 각각 비례관계를 보였다는 점에서 내피 전구세포수가 증가하고 그 유주기능이 높아져 결과적으로 내피기능이 개선된 것으로 확인됐다.

히가시 교수에 의하면 IPC 반복 자극으로 인해 내피기능이 강화되는 메커니즘은 주로 2개라고 생각된다(그림2).

(1) VEGF유전자 상류에 있는 전사인자 HIF-1 (hy-poxia-inducible factor -1)이 유도되어 VEGF 및 내피 전구세포가 증가 (2) 세포나 실험동물의 연구에서 나온 지견으로서, VEGF가 PI3K/Akt 경로를 활성시켜 열쇼크 단백 90(HSP90)이나 칼슘/칼모듈린(calmodulin)을 유도함으로써 혈관내피형 NO합성 효소(eNOS)가 활성돼 NO 생산이 증가한다-.

이번 연구에서는 흡연군의 경우 VEGF가 증가하는데도 불구하고 산화 스트레스나 염증에 의해 내피기능이 장애를 받게 되면서 NO생산을 통한 내피기능 증가는 얻을 수 없는 것으로 나타났다.