Syk 활성은 RA 섬유아세포양 활막세포에서는 종양괴사인자(TNF)α 유도 사이토카인과 메탈로프로테아제 생성에 중요한 역할을 한다고 알려져 있다.
이번 연구는 메토트렉세이트 치료에도 불구하고 질환활동성이 높은 RA환자 189례를 대상으로 실시한 위약대조 무작위시험에서 Syk의 활성 대사산물인 프로드러그에서 높은 선택성을 갖고 있는 fostamatinib disodium (R788)의 효과와 내약성을 12주간 검토했다.
대상 환자는 (1) R788 1일 50mg 2회 (2) 1일 100mg 2회 (3) 1일 150mg 2회 (4) 위약으로 무작위 배정됐다.
대상자 모두 메토트렉세이트와 엽산 또는 폴리닉산 중 하나를 복용하고 또한 비스테로이드 항염증제(NSAID)와 다른 몇가지 약제를 계속 복용하도록 했으나 그 이외의 항류마티스약물(DMARD)과 생물학적 반응조절제(BRM)는 사전에 결정한 스케줄에 따라 중단했다.
그 결과, 12주째 미국류마티스학회(ACR) 기준 20% 개선(ACR20)은 150mg군에서 72%(P＜0.001), 100mg군에서 65%(P=0.008), 위약군에서 38%이고, 50mg군에서는 위약군보다 높지 않았다[ACR20 32%, P=0.56(대위약군)].
ACR50에서는 100mg군, 150mg군, 위약군에서 각각 57%, 49%, 19%에 개선이, ACR70은 40%, 33%, 4%에 개선이 나타났다.
추가로 100mg군과 150mg군에서는 28개 관절의 질환 활동성 스코어(DAS 28)도 개선됐다.
웨인블라트 교수팀은 “임상반응이 신속해 100mg군과 150 mg군에서는 1주 사이 ACR20이 유의하게 개선됐다”고 말했다.
또한 100mg군과 150mg군에서는 혈청 인타류킨(IL)-6과 매트릭스메탈로프로테아제(MMP)-3의 농도도 유의하게 저하했다(IL-6 농도 ：100 mg군P=0.05, 150 mg군P＜0.001, 양쪽군의 MMP-3 농도 P＜0.01).
보고된 주요 유해현상은 소화관 증상(주로 설사)과 호중구감소(1,500/㎣ 미만)이고 모두 용량에 비례했다.
Syk는 세포질 티로신키나제로서 B세포, 비만세포, 마크로파지, 호중구 등 여러 세포에서 면역리셉터 시그널 전달의 중요한 매개체로 알려져 있었다.
웨인블라트 교수팀은 “Syk는 Fc리셉터의 활성화에 관련하는 중요한 근위 시그널 전달 세포질 키나제로서 비만세포, 호중구, 마크로파지, 내추럴킬러세포, 수상세포를 비롯한 여러가지 조혈세포에 발현한다”고 설명했다.
또한 Syk는 RA활막에 발현한다고 알려져 있으며 변형성 관절증(OA) 환자의 활막조직에 비해 RA의 활막조직에서는 인산화 Syk 수치가 높아진다.
교수팀은 “Syk는 RA 및 이와 관련한 자가면역질환에 대한 새로운 치료타깃으로 중요하다”고 말했다.