【미국 메릴랜드주 베데스다】 급성임파구성백혈병(ALL) 재발을 예측할 수 있는 방법이 제시됐다.

세인트쥬드소아연구병원 찰스 멀링한(Charles Mullighan) 박사팀은 ALL의 예측 인자인 유전자 변이를 발견했다고 New England Journal of Medicine에 발표했다.

진단검사로 치료효과 예측

ALL는 소아암 중에서 가장 많은 질환이다. 현재 ALL의 치유율은 80% 이상이지만 치료에 따른 부작용은 여전히 큰 문제이며 나머지 20%에서는 재발된다.

각 환아의 재발 위험을 판단할 수 있다면 각 환아에 적절한 치료를 선택할 수 있지만 정확하게 결과를 예측하는 마커는 지금까지 없었다.

멀링한 박사팀은 소아종양그룹(COG) 연구에 참가한 재발 위험이 높은 백혈병 환아 221례로부터 진단 시 확인한 백혈병 세포를 확보했다.

마이크로어레이법과 DNA 배열분석으로 유전자를 분석하고 이를 통해 세포내 유전자를 분류·분석하여 특정 유전자 이상이 재발의 예측 인자가 되는지를 검토했다.

아울러 유전자 이상과 재발의 관련성을 확인하기 위해 병원에서 치료 중인 ALL환아 258례를 대상으로 검증도 실시했다.

그 결과, 결과 불량을 예측하는 유전자 이상의 조합이 분류됐다.

게놈 전체를 검토한 결과, 결과와 가장 유의한 관련을 보인 것은 IKZF1이라는 유전자의 결손과 변이였다.

림프액계 전사인자 IKAROS를 코드하는 IKZF1가 변이될 경우 피험아 중에서도 예후가 매우 좋지 않은 서브그룹을 발견할 수 있는 것으로 나타났다.

이들 유전자 변이의 예후 인자가 가진 의미를 확인하기 위해 치료환자를 대상으로 검증해 보았다. 그 결과 IKZF1의 결손과 변이가 ALL의 재발과 부작용을 일으키는 것으로 나타났다. 이번 지견은 특히 양쪽 군의 치료 내용이 달라서 중요하다.

COG ALL 위원장인 콜로라도대학 소아병원 스테픈 헝거(Stephen Hunger) 박사는 “최근 ALL의 치유율은 크게 높아졌다. 이번 연구 지견을 이용하면 치유 가능성이 낮은 환아나 다양한 치료를 고려해야 하는 환아를 일찍 발견할 수 있다”며 높이 평가했다.

정확한 기전은 몰라

IKZF1가 코드하는 IKAROS 단백질은 수많은 유전자의 활성을 조절하는 기능을 갖고 있다.

IKAROS 단백질은 임파구 분화에 크게 관여하지만 IKZF1의 변이가 재발에 관여하는 기전은 확실하지 않다.

이번 연구에서는 마이크로어레이 칩을 이용하여 백혈병 세포에서 나타나는 유전자의 발현을 검토했다. 그 결과, IKZF1의 변이가 나타나는 환아의 백혈병 세포는 원시적인 줄기세포와 비슷한 유전자를 발현했다. 때문에 세포는 약해지고 ALL의 치료제에 대한 저항성이 높아지는 것으로 시사됐다.

뉴멕시코대학 암연구치료센터 CEO인 체릴 윌먼(Cheryl Willman) 박사는 “이번 지견에서 상호 보충하는 여러 기술을 이용해 백혈병 세포를 자세히 검토하면 백혈병의 유전학적 이해에 도움이 된다”고 설명했다.

현행 마커와 비교

연구팀은 또 IKZF1의 변이가 ALL의 치료 효과의 지표로 이용되는 미세 잔존병변와 어떻게 관련하는지도 검토했다.

연구책임자인 세인트쥬드소아연구병원 학술부장인 제임스 다우닝(James Downing) 박사는 “미세잔존병변은 치료 효과 평가에 많이 사용되는 지표이면서도 치료효과가 매우 좋지 않은 환자의 치료법을 바꿀 때에도 이용된다.

이번 분석은 IKZF1의 변이와 결과 불량의 관련성이 미세 잔존병변 측정보다 더 나은지를 판정하기 위해 실시됐다”고 말했다.
분석 결과에서는 IKZF1 변이를 가진 환아에서는 미세 잔존병변을 갖는 경향을 보였다(오즈비 3.71).

또한 미세 잔존병변을 조정한 후에도 IKZF1변이와 재발 및 부작용 위험이 관련한다는 점에서 이 유전자의 변이를 발견하는 것은 임상적으로 유용하며 현행의 진단 검사나 미세 잔존병변 측정에 도움이 되는 것으로 밝혀졌다.

IKZF1의 변이에 관한 임상검사가 ALL환아의 결과 예측에 유용하다는 사실이 입증은 됐지만 문제는 여전히 남아 있다.

IKZF1의 결손 종류가 다양한 탓에 유전자의 모두가 관여하기도 하고 일부만 관여하는 경우도 있다. ALL환아에서 나타나는 IKZF1의 변이는 균일하지 않고 1종류의 변이나 결손에만 한정돼 있지 않기 때문에 IKZF1의 변이를 검출하는 다양한 검사를 통해 어떤 환자의 재발위험이 가장 높은지 가려내야 한다.