획기적인 치료법으로 전세계의 주목을 받았던 약물방출 스텐트. 후기 스텐트 혈전증이라는 복병을 만나 잠치 주춤했지만 최근 임상연구를 통해 안전성과 부작용을 크게 줄어든 것으로 나타나 다시 주목받고 있다.

 

따라서 향후 스텐트의 차별점은 후기 혈전증 발생률의 최소화에 맞춰지고 있다고 볼 수 있다. 물론 목표병변재시술률 또한 스텐트 효과를 결정짓는 또다른 요소다. 지난 11월 11일 파크 하이야트 호텔에서는 메드트로닉사 주최로 ‘Design for Patient & Lesion Characteristics -Endeavor & Endeavor Resolute’가 개최됐다. 이날 발표된 EuroPCR 2008과 TCT 2008의 데이터 및 새로이 출시된 엔데버레졸루트에 대한 전문가들의 견해를 정리해 본다.

 

 

유럽심장학회에서 입증된 엔데버의 효과
(EuroPCR 2008 ; Endeavor II 4 Years & E-Five Registry 1 Year clinical data)

 

강북삼성병원 김범수 교수

 

올해 유럽심장학회(Euro PCR2008)에서 발표된 각 약물방출 스텐트(DES)의 현재까지 추적관찰된 각 제품의 환자 수를 보면 엔데버(Endeavor)가 사이퍼(Cypher)나 텍서스(Taxus)에 비해 늦게 출시됐음에도 불구하고 장기간의 임상결과가 굉장히 많은 것으로 나타났다.

 

그 가운데 ENDEAVOR II는 일반 금속스텐트(Bare Metal Stent)인 드라이버(Driver)와 비교한 무작위 임상연구로서, 이번 학회에서는 4년 추적관찰 임상연구결과가 발표됐다.

 

이에 따르면 엔데버는 3년에서 4년 사이에 목표병변재시술률(TLR;Target Vessel Revascularization)이 더 이상 증가하지 않은 것으로 나타났다.

 

또한 일반 금속스텐트에 비해 목표병변재시술률이 통계학적으로 유의하게 절반 이상 감소했으며, 후기내강손실(Late Loss)도 적은 것으로 나타났다. 게다가 주요 심장관련 부작용 발생률(MACE; Major Adverse Cardiac Event)의 지표인 사망, 심장사망, 심근경색, 목표병변재시술률을 포함한 1차 엔드포인트에서도 통계학적으로 유의한 차이가 나타났다.

 

이 기간에 발생한 부작용 증가율 역시 드라이버에 비해 통계학적으로 낮았다. 특히 엔데버는 3년째나 4년째 모두 7.2%로 나타나 단 한건도 발생하지 않아 목표병변재시술률에 변화가 없음을 보여준다.

이 데이터는 최근 이슈가 되고 있는 late catch up 현상(추적관찰이 길어질수록 임상연구 데이터가 나빠지는 현상)이 엔데버에서는 거의 없음을 보여준다. 더구나 이러한 데이터는 다른 엔데버 임상연구에서도 거의 비슷한 추세를 보이고 있다. (그림1)

 

ENDEAVOR II 임상연구의 또다른 특징은 엔데버가 시술이 까다로운 병변(B2/C Lesion)의 비율이 다른 임상연구에 비해 높다는 것이다. 사이퍼와 택서스가 각각 일반금속스텐트와 비교한 임상연구인 SIRIUS, TAXUS IV와 비교해 보면 알 수 있다.

 

이 데이터에 따르면 엔데버는 초반에 목표병변재시술률이 약간 높았으나 4년간 추적관찰 결과 late catch up 현상이 사이퍼나 택서스에 비해 낮았다. 다른 스텐트들은 목표병변재시술율이 가파른 상승곡선을 보이는 반면 엔데버는 곡선 형태가 상당히 완만하게 진행하다가 7.2%선에서 계속 유지됐다.(그림2)

 

안전성면에서도 엔데버가 우수했다. 드라이버와 비교했을 때 통계학적 유의성은 없지만 주요 심장관련부작용 발생률은 낮은 경향을 보였다.

 

이번 발표에서 또 다른 특징은 엔데버 제조사인 메드트로닉의 주장대로 3년에서 4년째 추적관찰에서는 단 1건의 스텐트 혈전증(stent thrombosis)이 발생하지 않았다는 점이다. 이는 임상연구 자체에서 정한 스텐트혈전증에 대한 정의 및 ARC*정의(ARC Definite and Probable definition)에서 발생하지 않았음을 의미한다.

 

ENDEAVOR II에 이어 실시된 ENDEAOR V 임상연구는 실세계(real world) 환자를 대상으로 한 임상 연구라는 점에서 중요하다.

 

이 연구에서는 목표병변재시술률이 실세계(real world)가 아닌 과거 엔데버 임상연구(9개월 4.5%, pooled efficacy data)에 비해 높지 않았다. 스텐트 혈전증도 30일 이전에 약 0.8% 발생했으며 30일 이후에는 0.2%만 발생했다. 실세계 연구결과(real world data)임을 감안할 때 이번 결과는 과거 엔데버 임상연구와 비슷한 결과를 보여준다.

 

결론적으로 엔데버 임상연구의 4년 데이터에서 나타난 유효성은 임상연구에서나 실제로도 계속 입증되고 있다고 할 수 있다. 또한 엔데버가 주요 심장관련 부작용이 다른 스텐트보다 적은 이유는 폴리머가 친수성(hydrophilic)소재를 채택한 덕분이 아닐까 생각된다.

 

*Academic Research Consortium: 경피적 관상동맥중재술(PCI) 임상연구에서 1차적 연구 엔드포인트를 평가하는 추적관찰을 실시한 이후에만 혈관조영술을 사용하여 병변 특성을 정의하는 기법.

 

Q&A
임도선 : PCR 연구결과가 향후 어떻게 전개될 것으로 예상하시는지요.
김범수 : 엔데버는 초반 후기내강손실이 타사의 DES보다 더 많았지만 목표병변재시술률은 비슷하거나 오히려 더 적어 장기적으로 보면 후기 스텐트혈전증이나 주요 심장관련부작용 발생률에서는 오히려 안전하다고 생각합니다. 물론 이러한 결과가 계속 이어질지는 지켜봐야 겠습니다.
임도선 : 각 스텐트 마다 선입견이 존재하는 것같습니다. 선생님들은 어떤 선입견을 갖고 계신지요.
고충원 : 우리병원에서 후기 스텐트혈전증 발생률은 1% 미만입니다. 엔데버에서는 전혀 없었구요. 아직까지는 안전성면에서는 걱정이 되지 않지만 우려되는 것은 목표병변재시술률입니다. 개인적으로는 엔데버의 재시술률은 크게 걱정하고 있지 않습니다. 향후 출시될 엔데버 레졸루트 스텐트가 기대됩니다.
김수중 : 엔데버 시판 초기 때에는 후기 스텐트혈전증 발생률이 낮다는 점과 강력한 스텐트 전달성(deliverability)을 내세웠는데요. 이것은 어디까지나 환자 상태나 병변 상태에 따라 크게 다르기 때문에 개인적으로는 큰 장점이라고 보진 않습니다. 하지만 사이퍼를 사용한 제 환자 가운데 스텐트 혈전증이 발생한 사실을 보고 엔데버에 장점이 있음을 경험했습니다. 초기 후기내강손실이 높다고 해서 목표병변재시술률이 높아지는 것은 아니라는 것이죠.
전희경 : 1세대 스텐트인 사이퍼와 텍서스에 비해 엔데버가 부정적인 시각을 받은건 사실입니다. 하지만 최근들어 안전성면에서는 엔데버는 고무적입니다. 일반 금속스텐트와 동일한 안전성을 보장할 수 있다는 점에서 긍정적이라고 봅니다.
임도선 : 발표 내용 중에 엔데버의 목표병변재시술률이 3~4년 사이에 7.2%로 유지되는 반면 사이퍼와 텍서스에서는 계속해서 증가하고 있는 점에 대해 어떻게 생각하시나요.
김수중 : 기존 엔데버에서도 시술률이 증가할 것으로 봅니다. 스텐트 시술 후 손상된 혈관벽은 완벽하게 치유될 수는 있겠지만 이것이 후기내강손실의 정지를 의미하지는 않기 때문입니다. 하지만 엔데버 레졸루트는 시간을 두고 지켜볼만하다고 생각합니다.

 

 

 

TCT2008서 발표된 엔데버의 안정성·유효성
(TCT 2008 Up-date)

 

상계 백병원 고충원 교수

 

2006년 유럽심장학회(ESC)에서 1년 이후 후기스텐트혈전증 발생률(very late stent thrombosis)이 증가한다는 결과가 나오면서 약물방출 스텐트의 안전성 문제가 중요한 이슈로 등장했다. 따라서 차세대 약물방출 스텐트는 안전성 문제의 해결이 필요충분 조건이라고 할 수 있다. 안전성이 보장되지 않으면 사망으로 이어지기 때문이다.

 

엔데버는 이러한 안전성과 유효성 2가지 면에서 다른 약물방출 스텐트와 차별된다고 할 수 있다.

 

TCT2008에서 엔데버는 ENDEAVOR IV 2년 추적관찰 임상연구 결과에서 또다른 약물방출 스텐트인 택서스에 비해 심근경색을 통계학적으로 유의하게 약 50% 낮추고, 후기 스텐트혈전증발생률도 크게 낮춰 안전성을 가진 것으로 보고됐다.(그림3,4)

 

  

 

유효성면에서도 2개 스텐트는 비슷한 비율을 보였다. Endeavor II 등에서 나타난 것처럼 엔데버는 시간이 지날수록 목표병변재 시술률에 좋은 효과를 보일 것으로 예상된다.

 

2개 스텐트의 대등한 결과는 다른 임상시험에서도 나타나 있다. 특히 이번 2년 추적관찰 임상연구결과에서 엔데버를 삽입한 환자는 1년 이후 후기스텐트혈전증이 1년째에 단 1명만 발생한 반면 택서스를 삽입한 환자에서는 6명이 발생했다.

 

또한 엔데버군의 1년 이후 후기 스텐트혈전증은 이중 항혈소판 약물치료(dual-antiplatelet therapy)를 하지 않은 상태(아스피린도 복용안 함)에서 발생했으나 택서스 군의 6명 중 5명은 약물치료를 받고 있었다. 1~2년 사이 심근경색 발생률에서도 엔데버 군은 50% 적은 것으로 나타났다.

 

ENDEAVOR IV 2년 추적관찰 연구결과를 업데이트한 엔데버 임상연구의 종합분석(EI, EII, EIII, EIV Pooled data analysis)을 보면 스텐트혈전증 발생률에서는 일반 금속스텐트와 대등한 결과가 나타났으며, 발생률 자체도 낮은 경향을 보였다. 특히 심장사망 및 심근경색 발생률은 통계학적으로 유의하게 낮은 것으로 나타났다

 

한편 시술 6개월 후 OCT 관찰한 ODESSA 임상 연구에서 엔데버는 모든 스텐트 스트럿이 덮혀져 있는 것으로 확인됐으며, 다른 두 약물 방출 스텐트(사이퍼와 텍서스)에 비해 통계학적으로 유의하게 많은 스트럿이 덮혀있는 것으로 확인되었다.

 

Q&A
임도선 : 엔데버 임상연구에는 혈관이 50% 이상 막힌(binary restenosis) 환자가 더 많은 것같은데요. 어떻습니까.
고충원 : 환자의 증상을 토대로 추적관찰하는 목표병변재시술률(ischemic driven TLR)이 실제 실세계과 더 가깝다고 생각하고, 50% 이상 막힌 혈관 증상에 너무 집착하는게 아닌가라는 생각이 듭니다.
임도선 : 엔데버 삽입한 환자를 추적관찰하는 경우 특정한 부분에 집중된 재협착이 많은지요. 아니면 산발적으로 재협착이 많은지요.  
고충원 : 산발적 재협착이 많은 것 같습니다.
임도선 : 산발적인 재협착에서는 주요 심장관련부작용 발생률(MACE)이 비슷하다고 생각합니다만.
고충원 : 엔데버의 경우 통계적으로 후기내강손실(Late Loss)이 0.6mm로 나와있는데 후기내강손실은 직경이 큰 혈관에서 좀 더 크고 작은 혈관에서 적다는 데이터가 나와 있습니다.
최재웅 : 저희 병원에서는 일반적인 스텐트 시술의 경우 70% 이상 협착된 환자의 경우 경피적혈관중재시술(PCI)을 고려하고, 나이가 젊으면 선택권을 주고 있습니다. 그래도 분지형 혈관형(bifurcation lesion)에는 가능한한 시술하지 않습니다.


엔데버 레졸루트의 특장점
(Endeavor Resolute; Technology & clinical program)

 

경희대학교 병원 김수중 교수

 

10월경 국내에 출시된 엔데버 레졸루트(Endeavor Resolute)는 기존 엔데버의 안전성 및 전달성과 스텐트 시술 후 손상된 혈관벽이 완벽하게 치유되는 효과를 그대로 유지하면서 약물방출 기간을 더 늘리는 효과를 추가한 스텐트다.

 

특히 폴리머가 기존의 PC에서 바이오링스(Biolinx)로 교체됐다는 점이 가장 큰 차이다. 바이오링스는 폴리머 표면에는 친수성을 유지시키면서 폴리머 내부는 친지성의 폴리머로 교체하여 엔데버에 비해 약물방출 기간을 14일에서 180일까지 늘린 것이다. 따라서 기존 스텐트내 후기내강손실을 약 0.6mm에서 0.22mm로 줄일 수 있었다.

 

그리고 엔데버 레졸루트는 엔데버에 비해 스텐트 시술 후 손상된 혈관벽이 완벽하게 치유되는 효과가 크기 때문에 안전성이 높아질 것으로 보인다.

 

따라서 엔데버 레졸루트의 주요 타겟은 목표병변재시술률이 높은 직경이 작은 혈관이나 산발적으로 협착된 혈관이다. 기존 엔데버는 스텐트혈전증이 우려되는 직경이 큰 혈관에 주로 사용될 것으로 보인다.

 

동물 임상연구 결과에서 약물이 들어있지 않고 바이오링스만 코팅된 엔데버 레졸루트와 일반 금속스텐트의 염증 발생상태를 비교하면 일반 금속스텐트와 차이가 거의 없는 것으로 나타났다. 타사 제품과 비교하면 염증 발생상태는 양호한 것으로 나타나 있다.(그림5)

 

 

엔데버 레졸루트의 시술후 내피세포 기능성을 동물실험을 통해 자이언스 V와 비교한 결과, 엔데버 레졸루트가 내피세포 치유 능력이 더 좋게 나타나 신체 친화성도 높은 것으로 확인됐다.

 

이러한 결과를 종합해 볼 때 엔데버 레졸루트는 기존 PC폴리머에서 바이오링스라는 친수성과 불친수성이 혼합된 폴리머를 갖고 있어 후기내강손실을 최대한 막을 수 있다고 본다. 또한 2년 추적관찰에서 후기 스텐트혈전증은 우려가 되지 않는 수준이며, 목표병변재시술율도 1.5%로 나타나 효율성과 유효성면에서 우수한 스텐트라고 할 수 있다.(그림6)

 

Q&A
최재웅 : 유효성과 안전성은 어떻게 보면 양날의 칼로서 하나를 얻으면 하나를 잃는게 있지 않습니까? 그런데 이 두가지를 얻을 수 있는 이유가 폴리머 때문인지요.
김수중 : 그렇습니다. 폴리머의 차이라고 볼 수 있습니다. 기존의 친지성 폴리머를 사용하는 기존의 타사 스텐트와 차이를 보면 알 수 있습니다.
조용범 : 적합한 폴리머의 조건은 무엇인지요?
김수중 : 체내흡수형 폴리머(Bio-absorbable)라고 생각합니다.

 

[이 기사는 메드트로닉 코리아 제공입니다]