제31회 일본고혈압학회가 지난달 초 삿포로시에서 열렸다. 이번 학회에서는 2004년 ‘고혈압 치료 가이드라인’ 이후 대규모 임상시험 성적을 포함한 여러 에비던스를 근거로 가이드라인이 개정, 발표됐다. 이번 학회에서 발표된 가이드라인의 포인트와 주요 발표 연제에 대해 알아본다.
뇌졸중
무증후성 미세뇌출혈에도 항혈소판요법 필요
MRI로 무증후성 미세뇌출혈(CMB)이 검출되면 뇌경색환자에 재발을 예방하기 위해 항혈소판요법을 주저할 필요가 없다는 연구 결과가 나왔다. 에히메대학대학원 노화억제내과 이가세 미치야 교수가 보고했다.
항혈소판요법 유무와 무관
MRI의 T2*(star) 강조영상은 출혈성 병변을 검출하는 능력이 우수해 작은 뇌출혈을 발견하는데 도움이 된다.
뇌종합검진이 보급되면서 T2 강조 영상을 통해 5mm 이하에서 묘사되는 무증후성 CMB의 검출례가 증가하고 있어 그 임상적 의미가 논의되고 있다.
지금까지 보고된 결과에 따르면 뇌출혈 재발을 예측할 수 있는 인자가 될 가능성, 항혈소판요법을 받고 있는 뇌졸중 환자에서 고혈압과 독립한 뇌출혈 위험이 발생할 가능성 등이 나타났다.
이가세 교수는 신규 발병 뇌졸중에서 무증후성 CMB의 빈도, 부위와 합병증, 치료와의 관련성을 검토했다.
대상은 급성기 진찰 신규발병 뇌졸중 환자 167례(평균 69.6세)로, 뇌경색 146례, 뇌출혈 21례다.
무증후성 CMB는 84례(50.3%)에서 나타났다. 부위별로는 심부·텐트하(infratentorial)가 61례(전체의 36.5%)로 많았고 뇌엽 국한은 23례(13.8%). 병형별 빈도는 뇌엽 국한 뇌출혈과 죽상혈전성 뇌경색에서 높았다.
심부·텐트하 무증후성 CMB는 뇌경색에서는 열공뇌경색, 죽상혈전성, 일과성 뇌허혈발작에서 70% 전후로 높았고, 심원성에서는 30% 정도에 그쳤다.
한편 뇌출혈에서는 뇌엽국한 뇌출혈에서 50%, 심부뇌출혈에서는 약 90%로 높았다.
이러한 결과를 근거로 이가세 교수는 “심부·텐트하 무증후성 CMB는 향후 심부뇌출혈을 예견할 수 있을 것”이라고 설명한다.
또한 무증후성 CMB의 양성률은 뇌경색 발병 전 항혈소판 요법의 유무와 무관했다는 점에서 “무증후성 CMB가 있어도 뇌경색 예방을 위한 항혈소판요법을 주저할 필요는 없다”고 말했다.
뇌출혈 입원 24시간 이내 강압, 3주 후 완전 회복
뇌출혈로 입원한 이후 24시간 이내에 SBP를 138mmHg 미만으로 낮춘 환자는 3주 후에 완전 회복될 확률이 유의하게 높다는 데이터가 나왔다. 일본국립순환기병센터 내과뇌혈관 부문 도요다 가즈노리 교수가 보고했다.
완전회복 오즈비 4.36
뇌출혈 급성기에 혈압이 높으면 혈종 주변의 뇌혈류량을 늘려 뇌를 보호한다고 주장도 있지만 대개는 출혈이 지속되어 혈종확대, 부종확대, 뇌졸중 재발 등을 초래하며 예후를 악화시킨다.
미국 가이드라인에서는 SBP 180mmHg 이상, DBP 90mmHg 이상을 나타내는 급성기 뇌출혈 환자에게 예를 들면 160/90mmHg을 목표로 하는 완만한 강압치료를 추천하고 있다.
또한 최근 보고된 해외의 개입시험에서는 급성기 강압치료(목표 SBP 140mmHg 미만)는 혈종 확대를 억제시키는 것으로 나타났다.
도요다 교수는 뇌출혈 환자에서 입원 후 24시간 이내의 조기 강압이 퇴원 시 예후에 어떤 영향을 주는지 검토했다.
대상은 발병 후 24시간 이내에 입원한 비외상성 뇌출혈이고, 입원시 혈압이 180/105mmHg 이상을 보이고 정주 강압제로 치료받은 244례(평균 65세).
3주 후 완전 자립(Modified Ranking Scale0∼1)을 보인 환자는 66례(27%)였다. 입원 후 6, 12, 24시간째 혈압치의 평균을 입원 후 24시간 SBP(SBP 24hr)로 했을 때 SBP 24hr가 138mmHg 미만인 군에서는 완전자립 비율이 40%대, 158mmHg를 넘은 군을 기준으로 했을 때 오즈비는 4.36으로 모두 유의하게 높았다.
입원 24시간 혈압 또는 그 저하율과 24시간 후의 혈종확대, 3주간 후 사망 사이에는 관련성이 없었다.
신장애
고혈압환자의 CKD 합병, 심방세동 신규발병의강력한 위험인자
일본국립순환기병센터 고혈압신장내과 호리오 다케시 교수는 고혈압환자에서 심방세동(Af) 발병과 신장애의 관련성을 검토한 결과, CKD 합병은 심비대와 좌심방확대와는 독립적으로 심방세동 신규 발병의 강력한 위험인자로 나타났다고 밝혔다.
CKD 스테이지4에서 위험 3배로
대상은 1997~2003년에 고혈압신장내과에서 심초음파 검사를 받은 본태성 고혈압환자 가운데 검사 당시 동조율이 유지되고 발작성 AF의 기왕력과 각종 심질환이 없으며 투석도 받지 않는 1,118례.
신기능은 추산 사구체 여과량(eGFR)을 산출하여 요단백으로 측정했다.
외래에서 정기적으로 추적관찰하여 관찰기간 중에 발작성 또는 만성 AF가 새로 확인된 환자를 AF발병례로 정했다.
평균 63세, 고혈압을 앓은 기간은 평균 16년, 당뇨병 합병률 24%, 과거 흡연까지 포함한 흡연율은 48%, 평균 SBP/DBP 146/82mmHg, 평균 eGFR 68mL/분/1.73㎡이었다.
평균 관찰기간 4.7년간 57례에서 AF가 신규 발병했다(연간 1.1%).
신기능 정도에 따라 나눠 보면 eGFR이 낮아지거나 요단백이 증가하면 AF 누적 발병률이 높아졌다.
eGFR 68mL/분/1.73㎡ 미만 또는 요단백(1+) 이상을 CKD로 정의했을 때 CKD(-)가 732례, CKD(+)가 386례. CKD(+)가 평균 연령이 높고 고혈압을 앓는 기간이 길고 당뇨병 합병률이나 흡연율도 높은 등 다양한 차이가 나타났다.
AF 발병 빈도는 CKD(-)군이 3.4%인데 반해 CKD(+)군에서는 8.3%로 유의하게 높았으며, Kplan-Meier분석에 의한 누적발병률도 CKD(+)군에서 유의하게 높았다(각각 P<0.001)
Cox비례 위험회귀에서 단변량 분석한 결과, AF발병에 관여하는 위험인자로 연령, 흡연, 이뇨제 사용, 좌심방 직경의 확대, 심중량의 증가, CKD(+)가 나타났다.
또한 이러한 변수에서 다변량 분석한 결과, AF 발병에 관여하는 독립된 위험인자로서 남은 것이 연령, 흡연, CKD(+)였다.
또 CKD의 중증도(스테이지)에 따라 나누어 검토한 결과, 스테이지가 진행되면서 AF신규 발병 위험이 증가했다.
Cox 다변량 분석에서는 CKD(-)를 1로 했을 때 스테이지 4의 위험비는 3.08, 스테이지 5에서는 4.76이 되어 모두 위험이 유의하게 증가하는 것으로 나타났다.
이상의 결과에서 호리오 교수는 “CKD와 AF 발병 간에 나타난 유의한 관계는 고혈압증에서 나타나는 뇌심신 관련을 고려하는데 새로운 관점이 될 수 있을 것”이라고 결론내렸다.
정상고치혈압에 신장기능저하 겹치면 CVD위험 상승
지역주민을 대상으로 한 코호트 조사에서 정상고치혈압을 가진 상태에서 신장 기능까지 떨어지면 심혈관질환(CVD) 위험이 유의하게 높아지는 것으로 나타났다.
홋카이도 2개 지역 주민건강 진단을 추적한 Tanno Sobetsu Study에서 나온 이 결과는 삿포로의대 공중보건학 오오니시 히로후미 강사가 보고했다.
이번 검토에서는 추산 사구체 여과량(eGFR) 60mL/분/1.73㎡미만을 신장기능저하, SBP 130mmHg 또는 DBP 85mmHg 이상을 정상고치혈압으로 판정하고 CVD 발병과의 관련성을 분석했다.
대상은 당뇨병 환자와 고혈압을 제외한 1,063명. 신장기능 저하와 정상고치혈압 어디에도 속하지 않는 정상군, 혈압은 기준 이하이지만 신장기능 저하에 속하는 신장기능 저하군, 그 반대인 정상고치혈압군, 양쪽 위험을 모두 가진 정상고치혈압·신장기능저하군 4개군으로 나누었다.
약 4배 위험 상승
1991년 또는 92년 초 건강진단을 한 이후 99년 8월말까지 추적했다.
평균 추적기간은 5.9±2.3년(최대 8년). 최종 974명이 분석 대상이 되었다(추적률 91.6%).
4개군의 환자 배경을 보면 정상군에 비해 다른 3개군에서는 총 콜레스테롤(TC)이 높은 경향을 보였으며 특히 신장기능 저하·정상고치혈압군에서는 혈압이나 BMI, TC가 유의하게 높았다.
신장기능저하군과 신장기능저하·정상고치혈압군에서는 여성이 많았으며 이는 “여성에서는 eGFR이 낮게 산출되기 때문”이라고 오오니시 강사는 설명했다.
추적기간 동안 뇌졸중을 일으킨 대상자는 24명, 심장병은 46명. 정상군에 대한 각 군의 CVD 사고에 대한 위험비를 연령, 성별, BMI, 흡연, 총콜레스테롤, 공복시 혈당(FPG)으로 조정한 Cox 비례 위험모델로 산출했다.
그 결과, 신장기능저하군 1.20, 정상고치혈압군 1.83으로 위험이 상승하는 경향을 보였지만 유의차는 없었다.
한편 정상고치혈압·신장기능저하군에서는 3.99(P=0. 0001)로 CVD 위험이 유의하게 상승했다.
남녀별 분석에서도 동일한 결과가 나타났다. 정상군과 비교했을 때 남녀 모두 정상고치혈압·신장기능저하군에서만 남성 3.31, 여성 6.44로 위험이 유의하게 상승했다.
신장기능저하나 정상고치혈압 단독으로는 위험이 유의하게 증가하지 않았던 점에 대해 오오니시 강사는 “추적 기간이 평균 6년으로 짧았기 때문”이라고 고찰했다.
ARB 펄스투여 사구체 경화 퇴축
CKD의 종착점이라고도 할 수 있는 사구체 경화는 현재로서는 불가역성인데다 진행성이고 회복시키는데 효과적인 방법은 없다고 알려져 있다.
이러한 가운데 게이오대학 신장내분비대사 내과 하야시 가오리 교수는 ARB를 고용량으로 단기간 투여하는 펄스투여가 사구체 경화를 퇴축시키고 아울러 단백뇨도 개선시키는 성적을 얻었다고 보고했다.
하야시 교수는 이미 ARB 펄스 투여가 고혈압 모델동물의 혈압을 장기간 저하시키며, 이는 신세동맥 비후를 억제시킨다고 보고한 바 있다.
투여끝난 후 10주까지 효과 지속
이번에는 사구체 경화모델 마우스를 이용하여 사구체 경화와 단백뇨에 대한 ARB 펄스 투여의 영향을 조사했다.
마우스에 아드리아마이신(ADR)을 주사하자 사구체 경화는 2주 후부터 진행하여 8주 후에는 거의 완성됐다.
이 시점에서 ARB를 매일 1, 5 또는 50mg/kg의 칸데살탄을 2주간 투여하여 투여종료시 신장의 장애 정도를 분석했다.
혈압은 ADR 및 ARB의 펄스투여와는 무관하게 변화하지 않았다.
요중 알부민 수치는 ADR에 의해 유의하게 상승했지만, ARB 펄스 투여에 의해 3농도나 유의하게 낮아졌다.
요중 알부민 수치의 유의한 저하는 ARB 투여시작 3일 후부터 관찰돼 투여가 끝난지 10주 후까지 지속됐다.
사구체 경화 스코어도 마찬가지로 ADR에 의해 유의하게 상승, ARB 펄스투여로 3농도까지 유의하게 저하했다.
이 스코어는 ARB 투여시작 7일 후부터 낮아지기 시작해 투여가 끝난지 10주 후까지 지속했다.
사구체 경화 퇴축이나 단백뇨 억제의 기전에 대해서는 매트릭스메탈로프로테아제(MMP)의 서브타입에서 특이적인 발현 변동이 관여한다는 데이터가 얻어졌다.
ARB 펄스투여에 의한 사구체 경화퇴축이 임상적으로 확인될 경우 매우 유익한 치료법이 될 것이라는게 하야시 교수의 설명이다.
알도스테론
알도스테론억제제 병용해야 Ca길항제 심보호 효과 증가
Ca길항제에 알도스테론 억제제를 병용하면 Ca길항제의 심혈관보호 작용이 혈압 비의존적으로 증가한다는 사실이 식염감수성 고혈압 래트를 이용한 실험에서 밝혀졌다. 구마모토대학 생체기능 약리학 나카무라 타이시 교수가 보고했다.
염증, 섬유화 등 더욱 억제
나카무라 교수는 Ca길항제 암로디핀(Am)에 선택적 알도스테론 억제제 에플레레논(Ep)을 병용했을 때 나타나는 심보호 효과를 5개군으로 나누어 비교 검토했다.
달(Dahl) 식염감수성 고혈압래트를 이용해 7주령 부터 저식염을 먹인 군(L군), 7주령 부터 고식염을 먹이고 11주령부터 7주간 부형제(Ve), Ep, Am, Am와 Ep(Co)를 병용투여하는 군이었다.
혈압은 Ve군에서 뚜렷하게 높아졌지만 Am군과 Co군에서는 투여 5주 후부터 Ve군에 비해 유의하게 낮은 수치를 보였다.
Ep군은 Ve군처럼 상승했다. 또한 Ve군에서는 좌실의 중량, 마크로파지의 정도, 간질의 섬유화가 증가했지만, Am군에서는 모두 유의하게 억제됐다.
마크로파지의 정도와 간질의 섬유화는 Ep군에서도 유의하게 억제됐으며 또한 Co군에서는 Am군, Ep군에 비해 유의하게 억제됐다.
관상동맥 비후는 Ve군에 비해 Am군, Ep군 및 Co군에서 유의하게 낮았지만 Am군과 Co군에서는 차이가 없었다.
관 주변 섬유화는 Ep군이 Ve군에 비해, 그리고 Co군이 Am군에 비해 유의하게 억제됐다. 경동맥의 혈관내피 기능 저하(내피의존성 혈관이완 반응장애)는 Ve군에 비해 Am군, Ep군, Co군에서 유의하게 억제됐다.
Co군에서는 거의 완전히 억제할 수 있어 Am군, Ep군 사이에도 유의차가 나타났다.
Am과 Ep의 병용에 따른 심혈관보호 증가효과는 산화 스트레스의 감소나 내피형 일산화질소 합성효소(eNOS) 인산화에 의한 일산화질소(NO) 생산 증가, Monocyte chemoattractant protein(MCP)-1, 종양증식인자(TGF) β1의 발현 억제의 증가가 관여한다는 성적도 얻어졌다고 한다.
RA계
ACE2, 당뇨병신부전 모든 병기에 관여
ACE2(Angiotensin I converting enzyme 2)유전자가 당뇨병 신부전의 발병, 진행과 밀접한 관련이 있다는 데이터가 ACE2 녹아웃 마우스(ACE2) 당뇨병 신부전 모델을 이용한 실험에서 얻어졌다. 오사카대학 노인·신장내과학 시오타 교수가 보고했다.
nephrin 저하에 동반하는 알부민뇨
ACE의 호모로그(homolog)로서 분류된 ACE2는 안지오텐신II를 분해하여 작용이 완전히 다른 안지오텐신1-7의 생산을 촉진시켜 ACE에 길항적으로 작용한다.
심장, 혈관, 신장 등 다양한 장기에 발현하지만 신장의 ACE2는 당뇨병신부전의 진행에 밀접하게 관련하는 것으로 보인다.
시오타 교수는 ACE2가 당뇨병 신부전의 진행 과정에 어떻게 관여하는지를 ACE2-/y에 당뇨유발물질인 스트렙토조토신(STZ)을 투여한 마우스를 대상으로 검토했다.
그 결과, 당뇨병 ACE2-/y에서는 STZ 투여로 당뇨병 발병 4주인 조기에 사구체 네프린(nephrin) 발현 저하를 동반하는 요중 알부민 배설량이 증가했으며, 당뇨병 야생형 마우스(ACE2＋/y)에 비해 뚜렷하게 증가했다.
당뇨병 ACE2에서는 또 18주째 조직학적 검토에서 사구체, 요세관 간질에 유의한 장애가 발생했다. 또한 혈청 BUN, 크레아티닌의 증가도 매우 뚜렷했다.
간질을 조사하자 마크로파지이 침윤이 뚜렷해지고 섬유화도 발생했다. 그리고 그 메커니즘을 검토한 결과 monocyte chemotactic protein(MCP)-1, TGF-β1의 발현이 항진됐다.
시오타 교수는 “ACE2는 당뇨병 신부전의 초기 상태인 알부민뇨 발병·사구체 장애서부터 좀더 진행된 병태인 요세관 간질장애·신장기능 저하까지 신부전의 발병, 진행에 밀접하게 관련하는 것으로 보인다”고 말했다.
직접 레닌억제제 알리스키렌, 2형 당뇨병 내당능개선·지방세포분화 촉진
직접적 레닌억제제인 알리스키렌(상품명 라실레즈, 노바티스사)이 2형 당뇨병 모델 마우스의 인슐린 저항성을 개선시키고 아울러 지방세포 분화도 촉진시키는 것으로 나타났다. 에히메대학 분자심혈관생물·약리학 이와이 마사루 교수가 보고했다.
지방세포 분화마커 증가
비만, 당뇨병, 동맥경화는 인슐린저항성이 항진하면서 내당능이상, 지질대사이상이나 지방조직의 기능에 문제가 생겨 진행된다. 이는 AT1 수용체를 통해 안지오텐신II(AII)이 작용하기 때문이다.
이 AII의 상위에서 작용하는 레닌을 직접 억제하는 약물이 알리스키렌이다.
전세계적으로 이 약에 관한 다양한 연구 성과가 밝혀지고 있지만, 이와이 교수팀은 이번에 인슐린저항성이나 지방조직 기능에 미치는 영향을 2형 당뇨병 모델마우스(KK-Ay)를 이용해 검토했다.
10주령부터 2주간 알리스키렌 50mg/kg을 1일 1회 피하 투여한 결과, 비투여군에 비해 혈압이 약 10% 유의하게 낮아져 정상화됐다.
또한 혈중콜레스테롤, 유리지방산, 중성지방이 유의하게 낮아졌다.
당대사 검토에서는 통상적인 섭식이나 경구당부하 시험시의 혈당 저하, 인슐린 농도의 상승 외에 인슐린 감수성도 증가했다.
지방조직의 검토에서는 부고환 주변조직 및 후복막조직의 지방중량 감소, 후복막조직 지방중량의 체중비 감소, 인슐린 시그널과 관련한 mRNA 발현의 항진, 지방세포의 분화 마커인 아디포넥틴, PPARγ, C/EBPδ(CCAAT/enhancer binding proteinδ)의 증가가 모두 유의한 차이를 보였다.
알리스키렌의 작용 기전에 관해서는 산화스트레스 억제의 관여를 시사하는 성적이 얻어졌다.